《我国的医疗器械注册制度与美国510K注册的比较》

1我国的医疗器械注册制度与美国510K注册的比较【作者】岳伟上海市食品药品监督管理局医疗器械安全监管处【摘要】文章围绕着我国医疗器械产品注册为主线的监督管理制度设计中出现的一些问题，与美国FDA实行的医疗器械注册制度进行了比较。分析了在医疗器械注册中进行“实质性等同”审批的基础要素，提出了我国医疗器械注册的制度设计问题及亟待解决的一些基本要点。【关键詷】医疗器械；注册管理；审批MedicalDeviceRegistrationSystemCcomparisonbetweenChinaandUSA（1）【Writer】YUEWeiShanghaiMunicipalFoodandDrugAdministration【Abstract】ThepapercomparesthemedicaldeviceregistrationsystembetweenChinaandFDAinUSA,withthemainfocusontheproblemsofdesigndefaultofsupervisionandmanagementinChinesesystem.Itanalysistheprimaryelementsofsubstantialequivalenceapprovalinmedicaldeviceregistration,andpointsoutthedesigndefaultsofourmedicaldeviceregistrationsystemandthebasicpointswhichneedtobehandledout【Keywords】Medicaldevice,registrationmanagement本文是根据笔者于2008年9月9日在上海举行MEDTEC国际医疗设备设计与技术展览会研讨会上的发言进行整理，以表明近期以来对我国医疗器械注册制度的关注和研究。当前无论是业内人士还是社会公众都十分关注我国医疗器械监督管理的问题，并且认为在我国医疗器械监督管理中出现的许多问题，亟待解决。我们认为，这些问题从根本上来讲并不完全是我国目前施行的《医疗器械监督管理条例》(以下简称《条例》跟不上形势的发展变化，因此影响医疗器械的监管，需要立即进行修改。我们讲《条例》是需要修改，但是，主要问题还是我们监督管理的具体制度设计出现了问题，特别是围绕着以医疗器械产品注册为主线的监督管理制度设计出现了许多不科学、不真实、不客观、不公开的问题。只有充分认识这些问题，解决这些问题，才能使《条例》真正发挥其应有的法律作用。如何认识这些问题呢？有许多方法，本文与美国FDA实行的医疗器械注册制度进行比较，以此分析我们的弊端所在。1需要认真正视当前我国医疗器械注册的问题我国的医疗器械注册制度起始于1995年，是在原国家医药管理局组织下开始了医疗器械的分类注册管理。2000年国务院制定了《医疗器械监督管理条例》，从法律的层面上规定了医疗器械产品上市前，必须经过国家食品药品监督管理部门的注册审批。但是由于医疗器械的注册制度设计在前，《条例》法律规定在后，所以从一开始注册制度就存在着没有从医疗器械研究、制造、使用全系统的角度、没有从医疗器械全寿命管理的角度来设计医疗器械注册管理制度的问题。尽管《注册管理办法》修订过两稿，但是其始终没有脱离原来生产管理部门（注：原国家药品管理局实属生产管理部门）管理和地方药品监管部门分割管理的痕迹。再加上这几年以来出现了一些人为安全事件和产品安全事故，使得国家有关部门在整个医疗器械注册过程的掌控出现了许多极端管理办法，由此造成了绝大多数医疗器械研究生产企业的抱怨，造成了社会公众对医疗器械产品安全有效性的不信任。这些抱怨集中反映，我2们目前的医疗器械注册是程序繁复、时间冗长、效率低下、结果不一。1.1程序繁复——主要表现为审批程序重复申请受理、产品风险重点不分比如，医疗器械注册全过程就包含了产品注册标准复核、注册检测申请和报告、临床试验、质量体系核查、注册资料真实性核查、产品注册申请以及经过技术审评和行政审批等多个程序。这些程序在一定的时候是必要的，在问题在于：一是这些子程序的行政性太强，权威性太强，垄断性太强，任何一个部门的否定就直接导致产品夭折，研究产品的企业几乎没有进行科学申辩的可能性；二是这些子程序相互割裂，各部门关注各自的要求，负责注册技术评审的部门并不关心生产的过程和控制，不同部门之间没有综合信息的相互交流，可能造成的后果就是疏惑了产品安全的核心问题；三是这些程序不根据产品的风险进行调整，特别在临床试验、质量体系核查、注册资料真实性核查方面缺少针对不同风险的分类管理。高风险的产品提不出严密的实验证明要求，而已经生产了几十年，在人身上应用了几十年的产品，在申请重新注册时被要求补充进行生物相容性试验。从一些统计数据分析，每年在我国注册和重新注册的医疗器械产品中，真正有风险、有创新的产品很少，一般不会超过全部申请注册（重新注册）产品的5%。为此，我们有必要花那么大的精力，将程序搞得如此繁复。我们把精力花在95%的一般或重复产品上，我们还会有精力去管理好真正需要管理的5%产品吗？1.2时间冗长——现行的行政审批时效规定基本失效、审批时限被任意拖延按现行规范性文件规定：核发“医疗器械生产企业许可证”的时间是，5个受理工作日、30个核查工作日、10个出具报告工作日；申请“质量体系核查”是5个受理工作日、30个核查工作日（体外诊断试剂5个工作日）、10个出具报告工作日；而产品注册是5个受理工作日、60个（三类医疗器械是90个）审批工作日、10个出具报告工作日。按理说这些审批时间的规定并不很长，也是比较合理的。问题在于实际执行中，并未真正地实行。近两年来三类医疗器械的注册和重新注册，几乎没有准时完成的。尤其是在不区分风险要求和没有具体技术指导的情况下，大量的申请被在最后时限内要求补充资料，一切重新开始。尽管后来有关部门由于审批时限的延长，不得不发延期公告，从法规的角度保证了企业持续生产的合法性。但是由于产品生产销售周转的复杂性，实际上给企业造成难以挽回的生产和销售混乱。1.3效率低下——注册审批中被经常要求补充资料、同时实际又很难控制风险造成效率低下、时间拖延的一个主要原因，往往是在审批期限将尽时，企业被要求补充注册资料。客观地讲一个企业在申请产品注册时，没有做好应该完成的各项试验和验证，无法提供证明安全有效的证据，所以要求企业补充证明资料是完全合理的，必要的。但是问题在于，一是我们从来没有一个明确的指导文件规定何种产品必须提供何种资料，往往导致随心所欲，想到什么就要求补充什么；二是一些已经实际使用多年，在申请重新注册的产品中，大量的金属、高分子材料被要求补做生物相容性试验、毒性试验、遗传试验等等，这些试验费时费钱，也无法证明产品在实际使用中的安全性，所以有此必要吗？三是随着标准版本的不断变化，在没有进行必要和适当验证的情况下，而要求企业强制执行，重新注册，从而耗费大量的力量去审批成熟的资料。实际上在这样的管理效率之下，我们就不可能有精力对真正高风险的医疗器械进行分类管理，比如对一些新型医用材料，对一些植入人体的生物材料、动物材料、同种异体材料、可吸收高分子材料等进行风险分析和管理。1.4结果不一——现行的等级审批、区域审批标准不一、造成产品注册批准的结果不一。按照现行的注册管理制度，国家局负责审批三类医疗器械、31个省级局负责审批二类医疗器械、680多个设区的市局可以审批一类医疗器械。由此造成了实际上全国共计有700多个药监部门有批准医疗器械上市的权力，可以发放医疗器械产品注册证。如此之多的审批机构，其必然是审批人员素质不齐、能力不一，尺度不同，结果不同。事实上，由于我们没有同一的审评标准，没有同一的技术评价指导，所以就会出现同一品种的审批结果差异很大。3比如，同一产品可以叫不同的名称、同一名称可能是不同产品；三类医疗器械会作为二类审批，一类医疗器械中会审批出治疗性器械等。至于审批结果的实质性差异更是无法表述。2美国FDA关于510K与PMA注册的意义自1906年起，美国政府发布了《联邦食品和药品法》，2004年修订为《联邦食品、药品和化妆品法》，并编入《美国法典》第21编（简称：21U.S.A）。这是一部完整地管理食品、药品、医疗器械、化妆品的法规。其中，自第501条起阐述的是“药品和医疗器械”。其中第510条的目录是“药品和医疗器械的注册登记”。由此可以了解FDA在整个医疗器械注册中的一些具体要求和做法。首先，美国FDA十分重视药品和医疗器械的名称规范。第508条规定：为了使药品和医疗器械管理简单和使用的目的，认为有必需或必要，可以给任何药品或器械授予正式名称。依据本条对任何药品或器械授予的正式名称，在其拟定之后，将成为该药品或器械在任何官方药典中的、或为任何本法目的而使用的唯一的正式名称。FDA认为，授予药品或器械的正式名称，是为了防止名称的“不当组合”或因其他原因的不实用；或者两个或两个以上的名称用于同一种药品和器械，或者名义上是两种或两种以上器械而在设计上和功用上是完全相同的。而且，FDA规定这些名称目录要编辑、公布、公开散发。其次，在《联邦食品、药品和化妆品法》第510条的目录就是“药品和器械制造商的注册登记”。这类登记包括制造商的登记也包括产品的报告，比如每年12月31日前，每个制造、经营者要登记注册其“名称、营业地及其所有设施”。FDA给每个登记者“编织一个登记号”，这种登记注册是可以供任何有查阅要求的人士查阅。所有登记的制造、经营商自登记之日起，被要求实施每2年期间内至少检查一次。FDA对企业的登记引申到对产品的登记，其中510（k）条规定，制造商和销售商须在引进或传输人用器械前90日，向FDA报告制造或销售的产品。这就是著名的510（k）条款。那么FDA是如何实施510（k）的？我们需要进一步了解FDA对医疗器械进行分类管理的规定。在《联邦食品、药品和化妆品法》的第513条规定了人用器械的分类，提出了“器械类别”分为第一类器械、第二类器械、第三类器械。其规定：对第一类器械——采用一般控制。第一类器械不能用于支持或维持人来生命，也不能用于治疗损害人类健康疾病，没有潜在的致病或致伤危险，所以这种控制足以对器械的安全性和有效性提供合理地保证。对第二类器械——就要采用特殊控制。因为一般控制不足以对器械的安全性和有效性提供合理的保证，因此要有足够的信息进行特殊控制，这就包括公布性能标准、上市后监督、患者注册、或在上市前提供临床数据指导等。这种特殊控制就要依据510（k）在上市前通知FDA的部长。而对于第三类器械——采用上市前审批（即PMA审批）。对于不能列为第一类的，也没有足够的信息比较或判断用510（k）可以获得器械安全性和有效性的合理保证，而且器械是用于支持或维持人类生命，或对阻止损害人类健康极为重要，或可能表现出潜在的不合理的致病或致伤风险的器械，都应当依据515条（PMA）取得上市前审批，以保证安全性和有效性。由此可见，FDA依据风险和控制能对器械采用分类注册管理办法的目的和依据是十分明确的。从FDA对器械注册登记的法规中，我们可以看出美国的注册制度具有这样一些特点。2.1上市前审批（PMA）在于控制重点风险。第515条规定，任何申请第三类上市的，都必须对完整的信息进行报告，包括无论是公布的、申请知道的、还是申请者理应知道的，以证明该器械是否安全有效；要有器械部件、成分、属性和操作原理的完整说明；器械在生产、加工及包装、安装的完整说明；要有性能标准信息；必要时要提供样品等。对申请者，FDA可以要求其补充，要求其撤销和中止申请，审批中可以咨询专家，可以要求修改标准和使用说明，可以进行重复性验证，也可以直4接要求批准研究试验方案等。总之，法规的条款非常完整，同时没有僵化的约束。充分体现了上市前审批，完全可以根据产品的特点，既能确定重点风险，也能控制重点风险。2.2上市前报告（510K）的本质在于“实质等效性”对于能够提供足够的信息，以比较或判断用510（k）可以获得器械安全性和有效性的合理保证的器械