肝移植术后的免疫抑制治疗

肝移植术后的免疫抑制治疗南方医院肝胆外科林建华主要内容1.为什么术后需要免疫抑制治疗？2.主要免疫抑制剂简介。3.主要的治疗方案。为什么肝移植术后需要免疫抑制治疗？自限性识别理论：机体的免疫反应主要在胚胎发育的晚期形成，此期间内所接触的抗原均会被冠以自体标记而被耐受，而没有冠以此种自体标记的抗原，均会被认为是异己而激活免疫反应。获得性免疫耐受：在此期间若导入任何外来的抗原都将诱导特异性的免疫耐受，出生后不再会对该抗原发生免疫反应。排斥反应：肝移植排斥反应是由于受者的免疫系统识别供肝的同种异体抗原所引起的一系列免疫反应，最终造成移植肝功能丧失。超急性排斥反应慢性排斥反应急性排斥反应超急性排斥反应超急性排斥反应可在移植术后数分钟至数小时内发生，有人称之为“手术台上的排斥反应”，通常是由于受者体内存在针对供者特异性抗原的预存抗体。移植肝再灌注后，抗原抗体迅速结合，激活补体，引起级联反应，导致移植肝微血管系统内广泛血栓形成，移植肝迅速被破坏。急性排斥反应急性排斥反应（多数在术后5～15天）是受者的T淋巴细胞识别了供者的同种异体抗原，T淋巴细胞发生活化、增殖、分化，引起一系列免疫反应及效应机制，最终破坏移植肝。急性排斥反应主要损害肝脏Glisson鞘内结构，即其靶细胞主要为肝内胆管上皮细胞及肝内肝动脉和门静脉分支的血管内皮细胞。病理学表现主要有：1、汇管区炎性细胞浸润；2、门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症；3、胆管的炎症和损伤。急性排斥反应主要损害血管内皮及胆管上皮细胞的通常解释是胆管上皮及血管内皮等靶细胞表面富含MHC（主要组织相容性复合物）Ⅰ和MHCⅡ类抗原分子，而肝细胞表面只表达少量的MHCⅠ类分子，而无MHCⅡ类分子的表达。T细胞对抗原的识别主要依赖于MHCⅡ类分子/抗原肽/TCR（受者T细胞受体）三聚体的形成，所以早期多累及血管内皮及胆管上皮细胞。慢性排斥反应慢性排斥反应可由于多次急性排斥反应所致，也可与急性排斥反应无关，通用的名称是“胆管消失综合征”或“胆管消失排斥反应”。主要表现为进行性肝内小胆管的破坏，还有肝动脉二、三级分支内膜下泡沫样巨噬细胞的进行性浸润，从而导致泡沫细胞型或阻塞性动脉炎。CsA在回肠部位缓慢地被吸收，吸收不完全，需胆汁乳糜使其自载体中分离出来。CsA在以下情况吸收减少：胃排空减慢、胆汁分流、胃肠蠕动增加或胰腺外分泌减少。CsA的生物利用度差异很大，一般为5％～90％，平均40％，平均血药浓度达峰值时间为3.8小时（1～8小时）。环孢素A环孢素ACsA大部分分布在血液外组织中。CsA在血液中，血浆含33％～47％红细胞含41％～59％淋巴细胞含4％～9％粒细胞含5％～10％血浆中，90％的药物与血浆蛋白结合，其中大部分为脂蛋白。因此，在监测CsA浓度时应注意区别全血浓度和血浆浓度。CsA主要经胆汁和粪便排泄，极少经尿排出（6%），几乎所有药物都以生物转化的代谢物形式排泄，很少以主药形式排泄。代谢物可经肠肝循环再吸收，主药再吸收甚少。CsA排泄半衰期为6.4～8.7小时。环孢素A环孢素A肾毒性：主要发生于肾移植病人中，肝移植中较为少见。肝毒性：发生率为10％～50％，肝对CsA较肾更为敏感，22％的病人在接受CsA静滴后立即产生肝毒性。内分泌系统的影响：少数病例可导致高血糖，但不伴有酮症及酮尿症。正常剂量的CsA对胰岛细胞功能不会产生明显的影响，因此，不会引起糖尿病。循环系统的影响：少数可引起高血压，其程度随时间的延长而逐渐减弱。神经系统并发症：最常见的是双手震颤、手足麻木和刺痛。FK506（普乐可复）吸收：主要吸收部位在小肠，吸收过程与CsA相似，但是，FK506的吸收并不依赖胆汁。分布：体内分布的浓度从高至低依次为肺、肝、心、肾、胰和脾。其浓度均超过血浆浓度。排泄：代谢的主要场所在肝脏，只有不到1％的药物以原型排出，主要经胆汁和尿液排泄。半衰期为3.5～40.5小时，平均为8.7小时。FK506（普乐可复）肾毒性：与CsA的肾毒性十分相似。肝毒性：较少。个别可引起原发性胆汁性肝硬化，伴血清胆红素升高，组织病理学检查显示有胆管坏死和肉芽肿反应。致糖尿病作用：原理尚不清楚。随着用量的减少病情可逐渐减轻。神经系统毒性：可引起头痛、震颤、癫痫、失眠等。总的发生率高于CsA。肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是临床上最常用的免疫抑制剂。临床应用的剂型有：强地松、强地松龙、氢化可的松、甲基强的松龙等。可的松、强地松只有在肝内转化为氢化可的松和强地松龙方可生效。因此，肝脏功能不全的患者宜使用氢化可的松和强地松龙。甲基强的松龙也必须经肝脏的转化才能生，但是，它有多种代谢产物具有生物活性，从而延长了甲基强的松龙的半衰期。肾上腺皮质激素效价比：20mg的氢化可的松相当于5mg强地松龙（或强地松）、4mg甲基强的松龙。免疫抑制的机理：糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用。常见的并发症：①、肾上腺皮质激素功能亢进症：包括水、钠储留，糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱等。②、中枢神经系统的兴奋性升高：可表现为欣快、激动、失眠等。③、影响伤口愈合及诱发或加重消化道溃疡。骁悉（MMF，霉酚酸酯）是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂，可一种鸟嘌呤核柑酸的经典合成途径。代替了硫唑嘌呤的治疗。口服不受食物影响，不需浓度监测。无肝肾毒性，无骨髓抑制，不引起高血压和糖尿病。抗淋巴细胞球蛋白多克隆抗淋巴细胞球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白ALG、抗胸腺细胞球蛋白ATG、抗T细胞球蛋白ATG、抗胸腺细胞血清ATS。单克隆抗淋巴细胞球蛋白：OKT3以CsA为主的联合方案当日术后1日2日3日4日5日6日MPorPS1000mg，门静脉开放时50mgq6hiv40mgq6hiv30mgq6hivorp.o20mgq6hivorp.o20mgq12hivorp.o20mgqdivorp.oCsA[晨起8～10mg/kgp.o.]可不用2-4mg/kg 24hr静脉泵入。iv减量8-10mg/kg/dp.o.q12hiv减量8-10mg/kg/dp.o.q12h8-10mg/kg/dp.o.q12h同前日同前日MMF30-40mg/kg/d (约1-3g/d) p.o.q12h同前日同前日同前日同前日骁悉(MMF)：3-6月后可考虑停用。肿瘤患者骁悉的使用时间可适当缩短。术后早期以静脉持续输注为主，5mg/kg/d（根据血药浓度调节用量），血药浓度谷值（口服前）保持在500-600ng/ml。改为口服后10mg/kg/d（根据血药浓度调节用量）各期血药浓度谷值：术后1月内400ng/ml；术后1-3月300-400ng/ml；术后3-6月250-300ng/mg；术后6月-1年150-200ng/ml；术后1年以后100-150ng/kg。另外，目前也提倡C2（即服药后两小时的血药浓度）的检测，术后前6个月为1000ng/ml，6-12个月800ng/ml，12个月后600ng/ml。以FK506为主的联合用药方案当日术后1日2日3日4日5日6日MPorPS1000mg，门静脉开放时50mgq6hiv40mgq6hiv30mgq6hivorp.o20mgq6hivorp.o20mgq12hivorp.o20mgqdivorp.oFK5060.01-0.05     mg/kg 24hr iv维持0.1-0.3mg/kg/d p.o.或胃管q12h0.1-0.3 mg/kg/d p.o.或胃管q12h同前日同前日同前日同前日MMF30-40mg/kg/d (约1-3g/d) p.o.q12h同前日同前日同前日同前日骁悉(MMF)：3-6月后可考虑停用。肿瘤患者骁悉的使用时间可适当缩短。FK506：0.15mg/kg/d口服（或胃管内注入）血药浓度谷值（服药前）维持在:1～2个月内10-15ng/ml2～3个月内8-12ng/ml至术后6个月可减少至5-7ng/ml左右 Prograf(Fk506)针剂：5mg/ml×10 胶囊：1mg/枚×100  0.5mg/枚×50 环孢素A针剂：50mg/ml（含聚氧乙烯蓖麻油）250mg/支 胶囊：10mg，25mg，100mg 口服液：100mg/ml 骁悉片剂：500mg×20 胶囊：250mg×40 甲基强的松龙针剂：500mg，40mg常用抗排斥药物制剂