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抗HCV新药特拉匹韦[摘要]Telaprevir是丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂，对于慢性HCV基因型1感染管理，包含在内的telaprevir作为三联疗法的一部分能够显着增加实现SVR的可能性，在治疗初治和感染过的患者中它超过了标准的双药物治疗（PR）。文章文中对特拉匹韦的作用机制、药效学、药代动力学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述。[关键词]抗HCV药；特拉匹韦；NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂[中图分类号][文献标志码][文章编号]（PharmacyCollege，hebeiUnniversityofscienceandtechnology，Shijiazhuang050017，China）[Abstract]TelaprevirisahepatitisCNS3/4Aproteaseinhibitor.IncludingtelapreviraspartoftripletherapyforthemanagementofchronicHCVgenotype1infectionsignificantlyincreasesthelikelihoodofachievinganSVRoverstandarddualdrugtherapy(PR)inbothtreatmentnaiveandexperiencedpatients.Thearticlereviewstelaprevirinmechanismofaction，pharmacodynamicandpharmacokineticproperties，druginteractions,clinicalevaluation，andsafety.[Keywords]HCV；telaprevir；NS3/4AProteaseInhibitor在全球范围内，估计有1.7亿人有慢性感染丙型肝炎病毒（HCV），在西方国家，丙肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因。美国一年因丙肝而死亡的人数达到1.2万人。在中国丙肝感染者已有3000-4000万人。新的丙肝病毒感染者逐年增加，并成为世界范围内接受肝移植的首要病因。丙型肝炎病毒属黄病毒科，为有包膜的正链RNA病毒，有6种基因型，丙型肝炎病毒基因1型呈全球分布，占所有丙型肝炎病毒感染者的70%以上。特拉匹韦（telaprevir，化学结构式见图1）一种丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于之前接受干扰素治疗无效或未经治疗且患有其它肝病如肝硬化的丙肝成年患者[1]。其中文化学名称为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(吡嗪基羰基)甘氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基-（环丙基氨基）氧代乙酰基）丁基）八氢环戊并[c]吡咯-1-甲酰胺；英文化学名(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-Cyclohexyl-N-(pyrazinylcarbonyl)glycyl-3-methyl-L-valyl-N-((1S)-1-((cyclopropylamino)oxoacetyl)butyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。2011年5月，美国FDA已批准Vertex制药公司的特拉匹韦上市，商品名为Incivek，英文名称：telaprevir。2011年8月，Incivek在加拿大也获得批准。2011年9月21日，欧盟批准Janssen制药的丙肝治疗新药特拉匹韦上市，商品名为Incivo。通过结合病毒并防止其增殖来起作用，特拉匹韦和聚乙二醇化的干扰素（PR）以及利巴韦林(RBV)联合使用，治疗基因1型慢性丙肝。文中从作用机制、药效学、药代动力学、相互作用、临床评价及安全性等方面进行综述，旨在为其临床合理应用提供参考依据。图1特拉匹韦的结构式1作用机制丙型肝炎病毒是一个单链的正义的长度为9600个核苷酸的RNA基因组（RNA病毒的基因组由RNA组成，可以翻译出多种蛋白质，其中一些负责基因组的复制，而其它的则作为保护构造，在病毒离开宿主细胞后，保护基因组）[2]。HCVRNA基因组结合到宿主细胞的核糖体后，被翻译成一个大的多蛋白，它反过来在感染细胞的内质网中转换成结构蛋白（核心，E1，E2，P7）和非结构蛋白（NS2，NS3，NS4A，NS4B，和NS5B），结构蛋白参与形成一个完整的病毒颗粒，从细胞体中释放出来，并且具有感染其它细胞的能力。非结构蛋白对HCVRNA基因组和病毒的复制是非常重要的[2]。telaprevir是一个可逆的HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂[1]。非结构蛋白3（NS3）同时具有解旋酶和蛋白酶活性，RNA解旋酶对于RNA复制是必须的，而蛋白酶对下游区非结构蛋白加工是必须的，病毒NS4A辅助因子蛋白对于NS3的正常功能是必要的[3]。Telaprevir与NS3/4A蛋白酶结合分2个步骤：步骤1的特征是在蛋白酶分子（催化丝氨酸的羟基基团）和telaprevir（酮基羰基团）上的结点之间通过一个共价键形成一个弱结合，这种复杂的解离速度很慢，它的一个半衰期为58min（在体外模型）[1]。步骤2是通过抑制HCVNS3/4A形成即telaprevir抑制HCVRNA病毒复制所必需的蛋白质的形成。这是通过防止基因组编码的多聚蛋白裂解成活性形式的（丝氨酸蛋白酶的辅助因子）NS4A，NS4B（膜支架复制复杂的网络），NS5A（RNA结合和装配复制成活性形式复合），和NS5B（RNA依赖性RNA聚合物的酶）[4]。它也可能抵消HCVNS3/4A蛋白酶的能力，使得宿主细胞对HCV固有免疫能力所需要的细胞蛋白失活[5-8]。ItmayalsocounteracttheHCVNS3/4AproteaseabilitytoinactivatecellularproteinsneededbyhostcellsforinnateimmunitytoHCV.telaprevir选择性的用于HCVNS3/4A蛋白酶并且不抑制其它丝氨酸蛋白酶（在体外模型）（血纤维蛋白溶酶，因子Xa，凝血酶和激肽释放酶）[1]。其他的HCVDAA抑制剂开发的靶标是NS3/4A,NS5BNS4BNS5A[4],[9],[10]。2药效学特性在Forestier等41一期研究中telaprevir的单药治疗与聚乙二醇干扰素+安慰剂和telaprevir+聚乙二醇干扰素药效学特性进行了比较。20例感染慢性HCV基因1型治疗初治患者分为3组。第1组（n=4）接受安慰剂+聚乙二醇干扰素α-2a（180μg.wk-1）；第2组（n=8）接受telaprevir的负荷剂量1250mg随后750mgq8h；和第3组（n=8）接受telaprevir（与第2组相同的剂量）+聚乙二醇干扰素α-2a。所有患者规定疗程共14天。在所有组中HCVRNA浓度下降，第15天，HCVRNA浓度从基线下降了1.09log10（第1组），3.99log10（第2组），和5.49log10（第3组）。在第15天1组、2组和3组检测不到（10IU.mL-1）丙型肝炎病毒RNA的浓度的患者分别为0、1和4（50％）。在另一项研究中，20名感染慢性HCV基因型1b高病毒载量的日本患者接受telaprevir+聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林12周的治疗.426名病人对干扰素单药治疗没有响应，4名对PR治疗没有响应。将患者分为2组，第1组接受telaprevir750mgq8h；第2组接受telaprevir500mgq8h。HCVRNA浓度开始迅速下降，其次是一个较慢的第二阶段，总体而言，从基线的变化来看HCV的浓度在7和14天分别为-5.0log10和-5.7log10。4周后，检测不到HCVRNA浓度（1.2logIU.mL-1）的患者（15/19）达到79％和12周达到100％（13/13）。7例（5例贫血，1例聚乙二醇干扰素而全身不适，1例皮疹）由于不良反应停止所有治疗。三联疗法停止后，由于不良反应停止治疗6例患者HCVRNA浓度仍在（1.2logIU.mL-1）检测水平以下。3药代动力学性质显示于表Ⅰ的telaprevir的药代动力学,大部分的telaprevir的药代动力学上的数据是来自FDA抗病毒药物[14-17]，这些药物来自于制造商咨询委员会的报告，发表的摘要或产品制造者包装说明书。性别，年龄（19-70岁）[18]，体重和种族不影响telaprevir的药代动力学。telaprevir在儿童方面药代动力学没有文献研究[19]。吸收telaprevir的口服吸收，达峰时间Tmax在给药后2.5h和5.0h之间（表I）[14],[20]。Telaprevir药代动力学性质，750mg剂量，时间间隔8h如表I治疗研究组Cmax,ng.ml-1Cmin,ng.ml-1Tmax,.hACU,ng.ml-1Telaprevir单药健康志愿者（n=6）健康志愿者（n=16）感染HCV基因2型（n=8）Telaprevir+telaprevir+PR+RBV三联疗法感染HCV基因1和2型（n=4）感染HCV基因1型感染HCV基因2型感染HCV基因1型2808（436）3338（766）3261（1818）4318(1518)4523(768)4036(728)-1386（202）1903(618)1605(1106)2164(1398)2624(507)2476(329)25681.5（1.5-4）-3.6（1-4）3.0（3-4）----20,810（5230）20,144（11,129）26，588(10，908)85，890(17，610)80，420(12，440)26，400当telaprevir与PR联合用药较其单独治疗时，血药浓度Cmax，Cmin，曲线下面积AUC0–œ较高，它与食物包括一些脂肪一起服用，telaprevir的吸收提高。给予一个单一的750mg剂量telaprevir时，相比标准化的早餐（533kcal，21g脂肪），在空腹状态下、一种低热量/高蛋白（脂肪，9g）早餐后和一个低热量/高蛋白（脂肪3.6g）早餐后，AUC0–œ分别减少了73％，26％，39％。高脂肪早餐（56g脂肪）相比一个标准化的一早餐AUC0–œ增加20％[21]。telaprevir既是底物也是P-糖蛋白抑制剂[22]。分布telaprevir的表观分布容积（Vd/F）大于身体总水（约252L）[18]。人体血浆中telaprevir的蛋白结合率在59％和76％之间变化（telaprevir的浓度范围内，0.1-20μM）[23]。它与人体血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白的结合是温和的，与人体γ球蛋白的结合力是低的[23]Telaprevir与蛋白的结合力是浓度相关的，在较高的血浆浓度中telaprevir结合力下降（5μM，87％；50μM，71％）[23]，[24]。代谢telaprevir是一个单一的非对映异构体（S-构型在第21位），它在人血浆中表现出了差向（立体）异构[25]。在体外和体内，它能互变转变成R-非对映异构体从而形成两种形式的混合物。在体外R-非对映异构体针对HCVNS3/4A蛋白酶的效力比S-构型telaprevir小，约为1/30[18]。当telaprevir与通过此同工酶代谢的其他药物结合时，其是一种细胞色素P450（CYP）3A4同工酶的底物和抑制剂，这使它成为了药物相互作用时的候选药[22]。Telaprevir并不不抑制CYP2D6,CYP2C19，CYP2C9，或CYP1A2[18]。Telaprevir在肝脏中通过还原，水解，和氧化发生代谢[18]。排出在健康者中施加了一个单一剂量为750mg的14C-telaprevir，Telaprevir通过粪便排出（82％），呼气排出（9％），尿排出（1％）[18]。在粪便中，百分含量不变的telaprevir和回收的telaprevir的R-对映体分别为31.9％和18.8％[18]。表观总清除率约为32.4L.h-1，稳态半衰期是