药物不良反应

第四章药物不良反应AdverseDrugReactionContents药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及原因药物不良反应的识别与监测药物不良反应的防治原则第一节基本概念药物不良反应(adversedrugreaction,ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。ADR≠质量事故；ADR≠医疗事故；ADR≠医疗责任药源性疾病(druginduceddiseases):当药物引起的ADR持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。药物不良事件(adversedrugevent，ADE):药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。非预期不良反应(unanticipatedadversereaction):不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往往在上市后造成损害，是上市后ADR监测的重要内容。信号(signal):关于一种不良事件与某一药品间可能存在因果关系的报道信息。通常2个以上合格的不良反应个案报告才能形成一个信号。《药品不良反应监测管理办法》中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。严重不良反应/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAE：①引起死亡；②立即威胁生命；③导致持续的/明显的残疾或机能不全；④致先天异常或分娩缺陷；⑤引起机体损害而导致住院或延长住院时间。严重不良事件发生后24h内向有关部门报告新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应监测：对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药物警戒（pharmacovigilance）：发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学与活动。第二节药物不良反应事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.含汞药物与肢端疼痛病：1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人。海豹样畸形第二节药物不良反应事件4.氨基比林与白细胞减少症:1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。5.孕激素与女婴外生殖器男性化：1939-1950在美国发现这样的病人达600多人。6.己烯雌酚与少女阴道癌：1971-1972年，仅2年美国收集8-25岁的阴道癌患者91名，其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。7.替马沙星事件：截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年进入中国，2001年8月从全球市场撤出。全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告。第二节药物不良反应事件9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。10.1990年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占60%，约100万人，并以每年2－4万人的速度递增。11.龙胆泻肝丸导致肾损害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齐二药事件第二节药物不良反应事件蝮蛇抗栓酶致出血环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜历史事件的启示1.提高临床前研究水平，完善相关资料2.加强药品上市前的严格审查3.加强药品上市后的再评价第三节药物不良反应的类型与原因一、药物不良反应的类型A型(量变型异常)：药理作用过强所致，与剂量有关。可预测，发生率高，死亡率低。副反应、毒性反应、继发反应、后遗效应、不耐受性(首剂效应)和撤药反应等B型(质变型异常)：与正常药理作用及剂量无关，常规的毒理学筛选难以发现，很难预测，发生率低，死亡率高。变态反应、特异质反应、致癌、致畸、致突变等C型：与药理作用无关，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，机理不清。如己烯雌酚，避孕药药品不良反应发生频率很常见：≥1/10常见：[1/100，1/10)少见：[1/1000，1/100)罕见：[1/10000，1/1000)极罕见：＜1/10000，包括个案报道二、药物不良反应产生的原因（一）A型药物不良反应产生的原因1.药动学改变药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药-食相互作用药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用药物排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌2.药效学改变靶器官敏感性↑：普萘洛尔,诺乙雄龙（二）B型药物不良反应产生的原因1、药物异常性：药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。不当的给药途径如鱼腥草素钠2、病人异常性特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质第四节药物不良反应的识别与监测一、药物不良反应的识别药物与不良反应的因果关系识别要点（评估原则）：1.药物治疗与不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性3.有相关文献报道ADR识别要点4.去激发(dechallenge)反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5.再激发（rechallenge）反应再次给患者用药，以观察可疑的ADR是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。伦理？安全？ADR识别要点6.病人用药史病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7.应用安慰剂在应用安慰剂后，反应是否仍然发生二、药物与不良反应间的相关性我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：①definite②probable③possible④doutful⑤impossible标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是表6-1药物不良反应因果关系判断标准第四节药物不良反应监测（Monitoring）一、药品不良反应监测的意义1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；2.弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务；3.促进临床合理用药；4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；5.促进新药的研制开发。新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。二、ADR的报告范围三、ADR的报告时限一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起3个月内完成上报工作；新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起15日内报告；死亡病例立即报告。药品不良反应/事件报告表四、监测方法1、自发呈报系统spontaneousreportingsystem2、医院集中监测系统intensivehospital3、病例对照研究casecontrolstudy4、队列研究cohortstudy5、记录联结recordlinkage1、自发呈报系统(spontaneousreportingsystem)由国家或地区设立专门的ADR监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的ADR报告，并反馈相关信息。又称为黄卡制度。优点：简单易行、监测覆盖面大；缺点：有漏报现象。黄卡系统（YellowCardStstem）自1961年“反应停”事件后，英国于1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。黄卡优点1.可使监测工作永久性地开展下去；2.信息广泛且具代表性；3.耗资少缺点：1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。2.不能提供用药总人数3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼－皮肤－粘膜病变都由此系统发现。2、医院集中监测系统（intensivehospitalmonitoring）是指在一定的时间和范围内，根据研究目的详细记录特定药物的使用与ADR的发生情况。病人源性监测(patient-orientedmonitoring)：以患者为线索了解用药及ADR情况。药物源性监测(drug-orientedmonitoring)：以药物为线索对某一种或某几种药物的ADR进行考察。优点：结果可靠，数据丰富可信、随访方便，可以计算ADR的发生率和进行流行病学研究。缺点：需要人力物力多，因监测范围受限而代表性不强。3、病例对照研究（case-controlstudy）通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（病例）和一组未发生该药物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。如果病例组的暴露比明显＞对照组，提示该药的使用与这种不良事件的发生有很强的因果关系。4、队列研究（cohortstudy）将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群追踪随访一定时期，观察在这一时期内两组人群药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。5、记录联结（recordedlinkage）通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。第五节药物不良反应的防治原则（preventionandcure）一、ADR的预防原则1.增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。2.详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。3.严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。4.注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾↑疗效与↓ADR的需求。5.用药过程中要观察患者的反应，必要时进行TDM。6.杜绝人为的失误、差错发生。有些ADR是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可预防或减少ADR：预防措施了解患者的过敏史或药物不良反应史这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要老年人多病，肝肾功能减退，用药品种也较多，应提醒患者可能出现的不良反应小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。用药过程中，应注意发现ADR的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。二、ADR的治疗原则1.停药：停用可疑药物甚至全部药物。A型—停药或减量；B型—停药或换药2.对较严重的ADR和药源性疾病应进一步治疗：（1）减少药物吸收：皮下或皮内注射--