骨关节炎的药物治疗

骨关节炎的药物治疗解放军总医院施桂英OA现代定义是一组重叠的独特疾病病因不同，但生物学形态学及临床结局相似除关节软骨，还累及全关节，如软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜、关周肌肉软骨变性、纤维化、裂隙、溃疡、全脱失最终关节结构破坏，功能丧失软骨细胞•分3层（表、中、深、合成基质）•占软骨体积的0.1%•无血运和神经•营养靠滑液弥散•通过基质代谢•维持基质大分子的降解与合成基质(%)水份60-70胶原(干重)50-60Ⅱ型90-95Ⅺ、Ⅺ5-10蛋白聚糖30-35非胶原蛋白15-20蛋白聚糖（proteoglycan）PG单体1个中央蛋白核S.软骨素200个硫酸化GAGS.角质素PG聚合体多个PG单体长链透明质酸交织的胶原网正常状态下的蛋白多糖电镜照片骨关节炎状态下的蛋白多糖电镜照片正常状态下的软骨基质的示意图蛋白聚糖胶原透明质酸其他基质分子合成分解合成分解胰岛素生长因子-1IL-1、TNF诱导转化生长因子β基质金属蛋白酶表达刺激基质合成降解基质细胞增生干扰基质合成影响软骨代谢的因子OA病理过程软骨纤维性变糜烂–关节间隙变窄，消失溃疡软骨下硬化囊变丢失骨增生–骨赘修复滑膜软骨碎片–滑膜炎炎性介质OA诱因年龄关节超负荷骨内高压肥胖遗传外伤与OA相关的因素遗传性别Ⅱ型胶原基因的遗传病（Stickler’ssyn）骨和关节的其他遗传病种族非遗传年龄增加超体重女性激素减少获得性骨与关节病关节手术史（如半月板切除）环境职业和体力工作关节创伤运动OA临床表现疼痛触痛变形活动受限摩擦音关节积液X线片异常原发性OA分类局限性手足膝髋脊柱其他单个部位全身性OA炎性表现•红肿痛的Heberden结节•肿痛的膝关节积液•关节发僵和休息痛（滑膜炎）•滑液白细胞↑•滑膜炎性细胞浸润和增生•软骨下骨小梁血管增加和单个核C浸润•滑液测出细胞因子•Ig和补体沉积于软骨表层OA不同阶段的医学处理•预防•筛选无症状期，避免疾病发展•确诊者的治疗OA治疗目的缓解疼痛减轻炎症延缓进展改善功能纠正畸形OA的药物治疗一线药物对乙酰氨基酚曲马朵NSAIDs辣椒素关节内糖皮质激素透明质酸其他Orgoteinyttrium-90SiliconeSomatostatinTenoxicamglucosamine灌洗新的OA药物治疗分类改善症状改变病情（并改善症状）全身治疗双醋瑞因（diacehein）硫酸氨基葡萄糖（glucosaminesulphate）硫酸软骨素（chondrotinsulphate）羟氯喹、MTX未皂化的鳄梨/大豆四环素族及其他MMP抑制剂维生素A、C、D、E局部治疗（关节内）糖皮质激素透明质酸多硫酸GAG软骨保护剂任何能促进人类关节软骨结构长期完整性的药物NSAIDs对OA患者软骨GAG合成影响(35S04参入法)(体外药物处理6天)*p0.05**p0.001Ug/ml3050503030100GAG合成%对照264803460603432180020406080100120DicAspNabNimIbuIndNap对照*********nsnsns对关节软骨无害的NSAIDs萘丁美酮醋氯芬酸依托度酸美洛昔康舒林酸双氯芬酸阿西美辛改变病情药物具有改变结构阻止疾病进展的药物减少软骨降解率或增加软骨合成率双醋瑞因二乙酰大黄酸（diacerein）抗炎止痛防止关节软骨损伤抑制IL-1产生和释放氧自由基产生和释放金属蛋白酶活性白细胞化学趋向性溶酶体酶活性稳定溶酶体膜刺激软骨细胞合成胶原和蛋白聚糖促进软骨修复双醋瑞因治疗膝OA（双盲、6个月）双醋瑞因（n=59）50mg2/日显著改善软骨密度增加安慰剂（n=59）2/日软骨破坏继续双醋瑞因治疗1955例OA•50mg2次/日•服药15-30天显效•NSAID可减或停•关节痛和功能障碍改善•治6个月，停药疗效可延缓2-3个月•GI耐受性好•一过性轻腹泻硫酸氨基葡萄糖（GS）•生理状态的氨基单糖•关节软骨的天然成份•合成GAG和HA的特异物质和刺激物•选择性进入关节起保护作用•抑制破坏关节软骨的酶•抑制氧自由基产生•阻断OA的病理过程•不依赖抑制PG的抗炎止痛作用鼠C14-GS食后4h到软骨GS对软骨有特殊趋向性经软骨细胞掺入蛋白聚糖（PG）分泌到细胞外基质硫酸对PG合成起重要作用GAG的构成需高度硫酸化RheumDisclinNorAm,1999,25:379GS/CS治疗35只犬OA（双盲随机）处理后70天GSH/cs*Caxprofen疗效起效*对犬有阳性治疗作用glucosaminesulfate(Rotta)治疗膝OA202例(3年,双盲)X-r关节间隙平均狭窄mm/3年安慰剂组(n=106)0.31GS组(n-106)0.06(1500mg/d)Lancet，2001，27：251-6治疗膝OA202例(3年，双盲)关节间隙平均狭窄mm/3年安慰剂组0.19GS组(1500mg/d)0p0.001ArchInternMed，2002，162：2113-2123Glucosamine治疗OA(Cochrane综述)16RCTSGS全有效、安全13RCTSGSpla124RCTSGS=NSAID2GSNSAID2ArthRheum,2003,49:601GS和CS安全性（最高摄取量,mg/d）GS2000无SECS1200可供长期服RegulToxicolPharmacol,2006,Aug28GS和CS药物,营养品？（文献复习）作用缓解疼痛改进功能轻度抗炎对早期OA有效争议能改善OA进程？过高要求安全性好可长期用食品添加剂BiomedPapMedFacUniyPalackyOlomoucCgechRepub,05,149:51Rindone报告随机、双盲、单中心疗程2mo膝OA98例GSvsPla疗效相当患者年龄大，病较重，样本小WestJMed,2000,172:91Glucosamine/ChondroitinArthritisInterventionTrial(GAIT)1583例膝OA(24周)(NIH)GSCSGS/CSPlamg/d15001200痛减20%(%)全组64.065.466.660.1中重组*79.254.3SE轻少*P0.002NEJM,2006,354:795GAIT结论GS、CS单或联用疗效与Pla无差异GS/CS联用可有效减轻中重度患者膝痛GS/CS如有改变病程作用将有助于防止软骨进一步恶化质疑GAITPla60%的高疗效？各组用扑热息痛所致假象？中重度反比轻度患者更有效？NEJM,2006,354:2184所有Glucosamine制剂相同？75％的RTC出自RottaGSS硫酸化的glucosamine为软骨基质成分所需。GS在欧盟为处方药。GS在美国为营养补充品。各种OTC制剂的成分和纯度差异大。各制剂疗效和安全性不一。Adebowale抽查许多GS的成分与标签的误差达0％～115％ArthRheum2003,49:601为何对GS/CS褒贬不一差异可能源于主张设计早诊断目的早治疗疗程长治疗观察指标有有疗效证据病情轻重药物质量疗效判断Glucosamine毒性安全性很好.14/1000例因SE撤药.增加胰岛素抵抗？1例胰岛瘤的低血糖恢复.糖尿病者长期治疗应监测血糖.HA作用•关节软骨基质和滑膜表层的主要成份•决定滑液黏弹性•维持关节软骨基质结构和功能•调节细胞活性•诱导蛋白聚糖聚集和合成•刺激滑膜细胞产生HA•调节炎症反应，阻止炎性及降解产物扩散•减少白细胞趋向性•清除氧自由基HA治疗40例膝OA（5周）HA20mg/w，5周治前及治疗后6个月，关节镜及SM活检32.5%改善60%无变化7.5%加重改善表现软骨表层修复软骨细胞密度增加滑膜炎症减轻滑膜修复过程增加疼痛、活动度及渗液改善关节腔糖皮质激素指征膝OA伴积液疗效减轻疼痛和触痛控制积液改善功能OA药物治疗策略？早期软骨变性，如何确定联合对症药GS或双瑞醋因维生素长程3年随防