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CKD患者钙磷代谢紊乱及管理主要内容•CKD-MBD钙磷紊乱的发病机制一•血钙、血磷的目标范围二•血钙、血磷的临床管理三正常钙磷生理平衡的调控•三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用•甲状旁腺、肾脏、骨•三种内分泌分子•甲状旁腺素（parathyroidhormone,PTH）•活性维生素D•成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor23,FGF23）甲状旁腺素PTH•84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成•作用•增加骨矿物质分解-增加钙磷释放•增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄•增加1,25二羟维生素D合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收血钙升高，磷水平稳定甲状旁腺素PTH•调控因素•低钙→甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sensingreceptor,CSR）→促进PTH合成和分泌•高磷，低活性维生素D→促PTH分泌•高钙，高活性维生素D，高FGF23→抑制PTH分泌PrimCareClinOfficePract35(2008)215–237低钙促进PTH合成、分泌，作用于肾脏、骨活性维生素DNatRevNephrol5(2009)691–700作用促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收抑制PTH分泌促进FGF23合成FGF23•32-KDa肽类•骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌•通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合物发挥作用•作用•抑制近端小管对磷重吸收•抑制肾脏1α羟化酶→减少活性维生素D合成→抑制消化道和肾脏对磷的吸收降低血磷FGF23•调控•高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌•降低的血磷下调骨FGF23生成FGFR:Klotho↑FGF23↓磷重吸收↓活性维生素D合成血清磷↑活性维生素D↑钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者的重要特征不同肾小球滤过率（GFR）水平下血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）异常患者的比例钙＜8.4mg/dl磷4.6mg/dliPTH65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min）ALevin,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:Resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease.KidneyInternational(2007)71,31–38.美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据100钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险终末期肾病患者髋骨骨折发生率ASTIERM.ALEM,etal.KidneyInt2000,58(1):396~399美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。其他人群4.4倍4.4倍4.4倍肾病患者髋部骨折发生率（%）钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险生存时间，年生存的患者比例血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高与死亡率的关系血磷每增加1mg/dL，死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系BryanKestenbaum,etal.JAmSocNephrol16:520-528,2005.相对于肌酐清除率：CKD-MBD时钙磷紊乱的机制•GFR↓→磷滤过↓•肾小管损伤→对激素反应异常•肾实质体积↓→肾小管1α羟化酶活性↓→•→肠道和肾脏对钙吸收↓→•→→继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留活性维生素D产生↓低钙血症PTH↑CKD-MBD时钙磷紊乱的机制•甲状旁腺维生素D受体↓→•甲状旁腺CSR↓→影响PTH分泌的反馈调节促进甲状旁腺增生三相性甲旁亢PTH↑活性维生素D↑骨钙释放↑高磷血症PTH自主分泌CKD-MBD的病程•GFR60ml/min，活性维生素D↓•GFR40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进•GFR30ml/min，血清磷↑KidneyInt2007;71:31-8CKD更早期磷代谢情况？早期marker？FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常•ChronicRenalInsufficiencyCohort(CRIC)study•3879pts,CKDstage2-4•FGF23,phosphorus,PTH•IncreasedFGF23isacommonmanifestationofCKDthatdevelopsearlierthanincreasedphosphateorPTH•ExpansionofphosphateloadmaybeanearlierphenomenoninCKDstage2--4,evenprecedingtheonsetofcalcitrioldeficit,iPTHincreaseandhyperphosphatemiaKidneyInt2011;79(12):1370-813FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常KidneyInt2011;79(12):1370-813CKD-MBD的新病程分期•GFR59.1ml/min，FGF23↑，1,25-二羟维生素D↓，血清磷正常或↓•GFR59.1ml/min，FGF23↑↑↑，磷排泄分数（FEPi）↑↑，活性维生素D↓↓，血清磷进行性↑↑，→继发性甲状旁腺功能亢进症KidneyInt2011;79(12):1370-813血钙、血磷的目标范围血清磷的目标范围•KDIGO推荐：•在CKD3-5期，建议血清磷维持在正常范围•在CKD5D期，建议降低升高的血清磷水平，使其接近正常范围PrevenzioneInsufficienzaRenaleProgressiva(PIRP)研究•1,726例CKD3-5期的患者，随访3年•血清磷水平≥4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者进入透析及死亡的风险增加（HR：2.04,95%CI:1.44-2.9）ClinJAmSocNephrol6:883–891,2011Mutli-EthnicStudyofAtherosclerosis(MESA)研究•亚组分析提示，在439例无心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范围（0.87-1.45mmol/L）•血清磷每升高1mg/dL（0.3229mmol/L），冠状动脉钙化风险增加21%，主动脉瓣钙化风险增加25%CKD3-5期，血清磷维持在0.87-1.45mmol/LJAmSocNephrol20:381–387,2009CKD5D期的血磷目标值•22,937例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷控制在K/DOQI推荐的目标值范围内（1.13-1.78mmol/L）可以使死亡风险降低38%ClinJAmSocNephrol3:1423–1429,2008•58,349例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷水平大于1.94mmol/L与全因死亡率显著相关KidneyInternational(2006)70,771–780•一项大型荟萃分析（47个队列研究，327,644接受透析治疗的CKD患者）提示，患者血清磷升高（1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA.2011;305(11):1119-1127CKD5D期的血磷目标值•2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加AmJKidDis2008;52(3):519-530•7,970例CKD5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷1.13mmol/L会增加患者的死亡率NephrolDialTransplant(2011)26:1948–1955CKD5D期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/L血清钙的目标范围•KDIGO建议：•CKD3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围血清钙的目标范围•DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（2.15-2.50mmol/L）相比，血清钙2.13mmol/L时，患者的全因死亡率升高；血清钙2.5mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高AmJKidDis2008;52(3):519-530CKD3-5D期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L血钙、血磷的临床管理血钙、血磷的临床管理•饮食控制，限制磷的摄入1•调整透析治疗方案2•药物治疗3饮食控制，限制磷摄入•K/DOQI指南推荐•CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（0.87-1.45mmol/L），饮食磷控制在800-1000mg/d•CKD5D期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/L），建议饮食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）饮食•随CKD3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血•观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合α-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定严格限磷对CKD5D患者的不利影响HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关ClinJAmSocNephrol6:620–629,2011选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质AmJClinNutr2008;88:1511–8•30,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低调整透析治疗方案KDIGO指南建议：•对于CKD5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液，•CKD5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。•对于CKD5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。应用低钙透析液利于控制CKD-MBD•3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率更高AmJNephrol2011,33(5):427-437•钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。•49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。PeriDialInt2009,29:s15-17增加透析频率，延长透析时间可改善MBD•52例HD患者平行随机对照，夜间延长性HD（每周6次，每次6小时）较普通HD（每周3次，每次4小时）显著降低血磷及PTH。JAMA.2007;298(11):1291-1299药物治疗•KDIGO指出，对于CKD3-5期及CKD5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症•磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。主要磷结合剂比较主要化学组成RPBC优点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙500mg（元素钙40%，200mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙667mg（元素钙25%，169mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固