AMH——卵巢储备功能新指标

AMH——卵巢储备功能新指标2015/7/15目录•AMH生理基础•AMH临床应用•Elecsys®AMH参考范围及性能简介AMH生理基础抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是转化生长因子β超家族的成员之一，由ProfessAlfredJost于1947年首先发现。AMH由两个相同的70kb亚基，通过二硫键连接组成的二聚糖蛋白，相对分子质量为140×10³；•AMH生理功能：抑制原始卵泡的募集，参与窦卵泡选择•AMH是由卵巢窦卵泡的卵巢颗粒细胞分泌的活性因子，在始基卵泡上无表达，在初级卵泡的颗粒细胞上弱表达，在≤4mm的小窦卵泡中强表达，而在＞4mm窦卵泡中表达逐渐减弱至完全消失AMH的生理作用——卵泡发育生理基础•在男性，最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中，抑制缪勒氏管发育•在女性，最初表达在36周胎儿的卵巢中,•在女性，缪勒氏管最终发育成输卵管、子宫和阴道上段AMH与性别发育•胚胎期——引起缪勒氏管退化•儿童期——性别发育异常、隐/无睾症•青春期——性早熟与晚熟鉴定AMH与卵巢储备1.围绝经期的预测2.绝经的确认3.监测放疗、化疗对卵巢功能的影响一生中的血清AMH水平男性出生青春期成年AMH仅供内部使用一生中的血清AMH水平女性AMH仅供内部使用出生青春期成年目录•AMH生理基础•AMH临床应用•Elecsys®AMH参考范围及性能简介主要临床应用领域•一、卵巢储备•二、卵巢相关疾病•三、辅助生殖技术（ART）•四、性别发育一、卵巢储备：卵巢功能评估卵巢产生卵子的数量和质量的潜能，即能够发育形成卵母细胞的卵泡储备。若卵巢内存留的可募集卵泡数目减少，卵母细胞质量下降，可导致生育能力降低或出现过早绝经倾向，称为卵巢储备降低。临床意义：AMH是最早的随年龄增长发生变化的卵巢功能评估指标，它可以在早期更准确的预测妇女卵巢储备功能。AMH水平在月经周期内和周期间保持稳定，是临床上评价卵巢储备的良好指标。AMH与卵巢储备Fanchinetal.HumanReprod,2003,18:323•AMH与女性窦卵泡数显著相关AMH可反映年龄相关的卵巢储备功能的下降MitchellP.Rosen,etal.FertilSteril.2012抑制素BE2FSHAMHAMH水平随年龄显著降低；在众多卵巢储备功能的评估指标中，AMH是最早随年龄增长发生改变的指标，可以敏感地评估年龄相关的生育能力下降。AMH不受月经周期的影响，稳定性强正常月经周期FSH和AMH水平LaMarcaetal.HumanReprod,12:2006标志物ICCAMH0.89InhB0.76AFC0.73FSH0.55E20.22AMH水平在不同的周期之间保持稳定ICC=组内相关系数ICC0.80表示具有重复性。Fanchinetal.,HumReprod,2005AMH检测在月经周期的任何一天，周期内差异小月经期卵泡期排卵期黄体期AMH(ng/mL)4.51.00.54.03.53.02.02.51.55.00.0≤20岁21–2526–3031–3535Kissell,etalHumReprod2014AMH(ng/mL)月经期卵泡期黄体期4.03.53.02.02.51.5AMH雌二醇孕酮排卵期AMH不受激素避孕药影响，便于临床使用H.W.R.Lietal.Contraception83(2011),582–585避孕药使用前后AMH浓度比较无显著性差异(p0.05)避孕药使用前后AMH浓度的变化组别复合型口服避孕药复合型注射避孕药孕激素避孕药注射黄体酮类药物左炔诺孕酮N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH浓度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH浓度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）2013NICE指南：AMH检测卵巢储备，预测卵巢刺激反应2013年NICE(英国健康与临床优化研究所)《不孕患者的生育力评估和治疗》的指南推荐：AMH检测卵巢储备，预测卵巢刺激反应NICE,ClinicalGuideline-Fertilityassessmentandtreatmentforpeoplewithfertilityproblems,2013.2011ESHRE共识：AMH检测卵巢储备功能，最灵敏和特异预测卵巢反应2011年ESHRE（欧洲人类生殖与胚胎学会）专家共识推荐：AMH最灵敏和特异的预测卵巢反应HumanReproduction,Vol.26,No.7pp.1616–1624,2011ESHRE：欧洲人类生殖与胚胎学会二、AMH与卵巢相关疾病•卵巢功能早衰（POF）•多囊卵巢综合征（PCOS）•卵巢颗粒细胞瘤AMH与卵巢功能早衰（POF）卵巢早衰(PrematureOvarianFailure,POF)是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状。本质在于卵泡萎缩或消失加快导致卵泡提前耗尽。发病率占成年女性的1-3%。原发性闭经患者中发病率为10％～28％。•AMH在POF患者血清中浓度较低，甚至检测不到。AMH与卵巢功能早衰（POF)绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH最低检测浓度(0.023ng/ml)不同年龄正常组和POF组的AMH水平比较Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786–792年龄年龄AMH（ng/ml）AMH与卵巢功能早衰（POF)112名POF患者的AMH与FSH水平11%POF患者的FSH水平并没有超过40IU/L诊断界值。Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786–792绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)多囊卵巢综合征(PCOS)是生育期妇女最常见的内分泌疾病，表现为排卵障碍，高雄激素血症，不孕，糖脂代谢异常等曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出版社,1999:2181~2185Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,2005,9:941-945AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)•PCOS的诊断标准(ES-HRE/ASRM:2003)(1)偶发排卵和(或)无排卵(2)高雄激素血症(排除其他可能病因,如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、Cushing综合征等)。(3)卵巢多囊性改变(PCO)（1）超声下窦卵泡计数困难，受主观因素影响大（2）关于卵巢多囊性改变诊断标准学术上仍存在争议（3）青春期女性无性生活史无法进行阴道B超检查，且肛门B超分辨率低ChangWYetal.FertilSteril83:1717–1723AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)•血清AMH水平可能取代B超下窦卵泡计数作为PCOS的诊断标准（鹿特丹标准）之一Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,2005,9:941-945特异性敏感度AMH诊断PCOS的ROC曲线AMH的ROC曲线下面积达0.851，诊断效能良好。以AMH60pmol/L为诊断界值时，诊断的敏感度和特异度分别为92%和67%二、AMH与卵巢相关疾病•卵巢功能早衰（POF)•多囊卵巢综合征（PCOS）•卵巢颗粒细胞瘤（GCT）AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)女性卵巢颗粒细胞瘤患者AMH水平Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)卵巢颗粒细胞瘤患者治疗的监测Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958四、AMH在辅助生殖技术(ART)中的应用•辅助生殖技术（ART）包括人工授精（AI）体外受精—胚胎移植（IVF-ET）单精子卵浆内注射（ICSI）胚胎植入前遗传学诊断（PGD）AMH预测卵巢反应性AMH预测卵巢反应性AMH预测卵巢反应性AMH用于预测卵巢过度反应预测卵巢过度反应AUROC95%CIAge0.600.57,0.64AMH0.810.77,0.84Age&FSH0.690.66,0.72Age&AFC0.760.72,0.80Age&AMH0.800.76,0.84Age&AMH&AFC0.800.74,0.86Age&AMH&AFC&FSH0.810.75,0.86 灵敏度特异度IMPORTconsortiumHumReprodUpdate2013EXPORTconsortiumFertilSteril2013AMH预测卵巢反应性AMH预测卵巢反应性卵巢刺激方案和FSH剂量个体化AMH预测卵巢反应，指导IVF个体化治疗AMH(pmol/L)402071用AMH检测前活产率(%)3025201510用AMH检测后Nelson,etalHumReprod2009Yates,etalHumReprod2011高反应正常反应低反应可忽略拮抗剂（hCG/GnRHa）触发标准治疗最大化获卵—卵巢刺激方案和FSH剂量个体化AMH在辅助生殖技术(ART)中的应用主要临床应用领域•卵巢储备•卵巢相关疾病•辅助生殖技术（ART）•性别发育目录•AMH生理基础•AMH临床应用•Elecsys®AMH参考范围及性能简介年龄特异的罗氏AMH参考值，评估卵巢储备更方便1.Anti-MüllerianHormone.Elecsysandcobaseanalyzerspackageinsert2014.2.RotterdamESHRE/ASRM-SponsoredPCOSconsensusworkshopgroup.HumReprod2004;19(1):41-47.数量5thperc.ng/mL10thperc.ng/mLMedianperc.ng/mL90thperc.ng/mL95thperc.ng/mL健康女性(岁)20–241151.661.883.977.299.4925–291421.181.833.347.539.1630–341100.6720.9462.766.707.5535–3957*-0.7772.055.24-40–4441*-0.0971.062.96-45–5028*-0.0460.2232.06-PCOS女性患者**1492.413.126.8112.617.1**根据鹿特丹ESHRE/ASRMPCOS共识专家组制定的PCOS更新诊断标准2•用Elecsys®AMH检测高加索人群，研究人群493例健康妇女和149例诊断为PCOS女性患者(罗氏研究号RD001727)•每个实验室根据各自的患者人群的不同转换检测结果，若必要建议建立各自的参考范围1罗氏全自动AMH，重复性、操作方便优于ELISA法1.GassnerD,JungR.ClinChemLabMed2014;doi:10.1515/cclm-2014-0022.[Epubaheadofprint];2.Anti-MüllerianHormone.RocheElecsysandcobaseanalyzerspackageinsert2014;3.RustamovO,etal.HumReprod2012;27:3085–3091;4.KumarA,etal.JImmunolMethods.2010;362:51–59;5.BeckmanCoulterAMHGenIIELISApackageinsert2013;6.ImmunotechAMH(BeckmanCoulter)packageinsert2012.Availableat: