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一、工艺流程的设计和选择•一般制药生产过程包括三个阶段:原料→预处理→化学反应→分离纯化→产品→制剂→药生产同一种产品多数情况下可采用多种不同的生产路线，即使采用相同的原料路线，具体的工艺安排或操作指标也有差别，到底采用哪种生产路线，必须对路线进行经济评价分析，找到技术先进，产品成本低，收率高，投资少，能耗低，同时又完全环保的工艺路线（即可对各方案进行比较，找到经济安全环保生产工艺路线）。1、工艺流程设计中的方案比较例：混酸硝化苯制备硝基苯混酸组成：HNO35%、H2SO465%、H2O30%；苯与混酸中HNO3的摩尔配比为1:1.1，反应压力：0.46MPa；反应温度：130℃；反应后的硝化液进入连续分离器，分离出的酸性硝基苯和废酸的温度约为120℃；酸性硝基苯经冷却、碱洗、水洗等处理工序后送精制工段。方案1：间接水冷－常压浓缩方案配酸釜冷却水循环废酸酸性硝基苯连续分离器硝化釜苯粗硝基苯去精制工段去水处理中和器稀碱、水冷却水冷却水冷凝器水蒸汽浓缩罐接收罐废酸罐中间罐硝酸、硫酸循环酸罐泵回收苯方案2：原料预热－闪蒸浓缩方案配酸釜冷却水硝酸、硫酸循环废酸原料苯换热器酸性硝基苯连续分离器硝化釜热苯去水处理中和器稀碱、水冷却水冷却水冷凝器接真空水蒸汽闪蒸罐接收罐废酸罐循环酸罐中间罐泵粗硝基苯去精制工段回收苯方案1与方案2的比较:⑴酸性硝基苯的显热的利用不同:方案1:酸性硝基苯Q放Q冷却水浪费热量和消耗冷却水方案2:设间接换热器酸性硝基苯Q放加热原料苯回收Q节省冷却水和加热苯的蒸汽但增加一台换热器⑵废酸浓缩方法不同:方案1:采用常压浓缩,消耗大量低压蒸汽方案2:采用闪蒸浓缩,用抽真空降低压力,使T水蒸发↘,主要靠废酸本身放出的热蒸发水,节省低压蒸汽但增加一台真空泵并耗电⑶结论从单位能耗为标准,方案2比方案1适宜2、以单元操作或单元反应为中心,完善工艺流程药品生产过程由一系列单元操作或单元反应过程所组成。在工艺流程设计中，常以单元操作或单元反应为中心，建立与之相适应的工艺流程例如,设计和完善工艺流程时:#常以单元操作或单元反应为中心,标明进料和出料的名称、数量、组成和工艺条件#根据单元操作或单元反应过程的T、Q效应等,确定传热设备和载能介质的技术规格#根据单元操作或单元反应过程的参数显示和控制方式,确定仪表和自动控制方案#根据单元操作或单元反应过程的燃烧、爆炸、毒害情况,确定响应的安全、技术措施#根据单元操作或单元反应过程所产生的污染物,确定相应的污染治理方案例工业生产中，硝化混酸的配制常在间歇搅拌釜中进行，试以搅拌釜为中心，完善硝化混酸配制过程的工艺流程在实验室非常简单,将水、硫酸、硝酸按一定的配比和程序加入烧杯中,并用玻璃棒搅拌均匀即可但工业混酸的配置:●首先，配制混酸需有一台带有夹套的搅拌釜●其次，混酸配制采用间歇操作，是间歇过程。为保证硫酸与硝酸的配比，应设置硫酸计量罐和硝酸计量罐●第三，在工业生产中，要配制一定浓度的混酸，通常并不加水调节，而是用硝化后回收的废酸来调节∴还应设置废酸计量罐●第四,要设置硫酸贮罐、硝酸贮罐和废酸贮罐●第五，在配制工业混酸时需考虑将硫酸、硝酸和废酸由贮罐送入计量罐的方式。如采用泵输送时，则应设置相应的送料泵此外，在计量罐和贮罐之间应设置相应的溢流管●第六，为了贮存配制好的硝化混酸，应设置相应的混酸贮罐最后设计出工业混酸配制过程的工艺流程如图所示废酸计量槽搅拌釜冷却水硫酸计量罐泵硫酸贮罐硫酸硝酸计量罐泵硝酸贮罐硝酸泵废酸贮罐回收废酸混酸贮罐去硝化图混酸配制过程的工艺流程示意图例在合成抗菌药诺氟沙星的生产中，以对氯硝基苯为原料制备对氟硝基苯的反应方程式为反应拟在间歇釜式反应器中进行，试以反应器为中心，完善反应过程的工艺流程⑴对氯硝基苯与氟化钾的反应为固液两相反应,需要带搅拌的釜式反应器⑵∵T反高,需要加热装置,夹套;又∵T反=170-180℃加热介质:中压蒸汽或栽热体(导热油:联笨混合物)NO2Cl+KFNO2F环丁砜170~1800C+KCl氟化釜导热油环丁砜对氯硝基苯回流冷凝器冷却水氟化钾接真空去精制环丁砜去三废抽滤器⑶∵T反高,物系中低沸物蒸发,既造成浪费又污染环境∴反应器上部设回流冷凝器,用冷却水冷却,回收易挥发组分⑷∵固液非均相反应,反应液冷却后,其中的固体应滤除∴在反应器下部设过滤器∵溶剂等沸点较高,可采用真空过滤图4-15氟化反应过程的工艺流程示意图3、工艺流程设计中应考虑的技术问题⑴生产方式的选择连续生产产品的生产方式间歇生产联合生产方式⑵提高设备利用率产品的生产过程都是由一系列单元操作或单元反应过程所组成的，在工艺流程设计中，保持各单元操作或单元反应设备之间的能力平衡，提高设备利用率，是设计者必须考虑的技术问题其原则如下：1.反应中间产物不易变质时，工艺流程采用不同生产能力的容器，在两步反应中间增设贮槽，使整个工艺生产连续化；2.反应中间产物易变质时，工艺流程采用相同生产能力的容器，实行生产周期长的多釜生产，生产周期短的少釜生产的原则；⑶物料的回收与利用在工艺流程设计中，充分考虑物料的回收与再利用，以降低原辅材料消耗，提高产品收率，是降低产品成本的重要措施。例1：混酸硝化氯苯制备混合硝基氯苯混酸组成：HNO347%、H2SO449%、H2O4%；氯苯与混酸中HNO3的摩尔配比为1:1.1，硝化温度：80℃；硝化时间：3h；硝化废酸中含硝酸1.6%，含混合硝基氯苯为获得混合硝基氯苯量的1%。反应特点：氯苯、硝基氯苯与混酸不互溶。反应结束两相分层，混酸中尚有少量硝基氯苯及未完全反应的硝酸；同时，废酸中含有大量不参加反应的H2SO4；如何充分利用未反应的硝酸及回收混酸层中的硝基氯苯和H2SO4是决定合成工艺的关键。方案1：硝化－分层方案配酸釜冷却水水连续分离器粗硝基物去精制硫酸氯苯硝化釜冷却水水蒸汽硝酸分离废酸出售方案2：硝化－分离－萃取方案配酸釜冷却水水连续分离器粗硝基物去精制硫酸氯苯萃取罐硝化釜冷却水水蒸汽硝酸萃取废酸出售既回收了硝化废酸中未反应的硝酸，又提高了硝基氯苯的收率。方案3：硝化－分离－萃取－浓缩方案配酸釜冷却水回收硫酸冷却水冷凝器接真空水蒸汽浓缩釜接收罐补充硫酸去水处理连续分离器粗硝基物去精制氯苯萃取罐硝化釜冷却水水蒸汽硝酸回收氯苯浓缩工序用回收的硫酸配制硝化混酸，从而大大降低了硫酸的单耗。又如，许多药物合成反应不能进行得十分完全，且大多存在副反应，产物也不能从反应混合物中完全分离出来，故分离母液中常含有一定数量的未反应原料、副产物和产物。在这些药物的工艺流程设计中，若能实现反应母液的循环套用或经适当处理后套用，则不仅能降低原辅材料消耗，提高产品收率，而且能减少环境污染。再如，在药品生产中经常使用各种有机溶剂，在工艺流程设计时应充分考虑这些溶剂的回收与套用。若设计得当，则可构成溶剂的闭路循环，既降低了溶剂单耗，又减少了环境污染。⑷能量的回收与利用在工艺流程设计中，充分考虑能量的回收与利用，以提高能量利用率，降低能量单耗，是降低产品成本的又一重要措施。如,在硝化混酸配制的工艺流程中,为减少输送物料能耗,可将计量罐布置在最上层,搅拌釜居中,贮罐布置在底层。当硫酸、硝酸和废酸由泵输送至相应的计量罐后,可借助重力流入搅拌釜,配制好的混酸再借助重力流入混酸贮罐。又如，在混酸硝化苯制备硝基苯的工艺流程设计中，用原料苯代替冷却水冷却酸性硝基苯，以及用闪蒸浓缩代替常压浓缩都是为了回收物料的余热，以达到降低能耗和产品成本的目的。⑸安全技术措施在药品生产中，所处理的物料常常是易燃、易爆和有毒的物质∴安全问题十分突出。在工艺流程设计中，对所设计的设备或装置在正常运转以及开车、停车、检修、停水、停电等非正常运转情况下可能产生的各种安全问题，应进行认真而细致的分析，制订出切实可靠的安全技术措施。报警装置事故贮槽安全水封、安全阀或爆破片溢流管阻火器设置排空阀接地装置防雷装置二、工艺流程图初步设计阶段：工艺流程框图(BlockFlowSheet)工艺流程示意图(SimplifiedFlowSheet)工艺流程图(ProcessFlowDiagram,PFD)物料流程图带控制点工艺流程图(ProcessControlDiagram,PCD)施工图设计阶段：带控制点工艺流程图（又称：管道及仪表流程图）(Piping&InstrumentationDiagram,PID)工程设计1.工艺流程框图工艺路线和生产方法确定后，物料衡算前绘制的一种定性图纸，不编入设计文件中，主要为物料衡算计算方便。①主要内容：Ⅰ、以方框表示单元过程，圆框表示单元反应，并加注必要文字说明；Ⅱ、以箭头表示物料和载能介质流向，并辅以文字注释；②例:阿司匹林工艺流程框图阿司匹林工艺流程框图酰化醋酐水杨酸结晶离心脱水气流干燥旋风分离过筛包装阿司匹林母液蒸汽、水冷冻盐水水２.工艺流程示意图定性图纸，内容比框图详细，不编入设计文件。①内容：Ⅰ、以几何图形表示设备示意图，设备之间的竖向关系；Ⅱ、反映全部原料、中间体和三废的名称及流向；②例：阿司匹林工艺流程示意图阿司匹林工艺流程示意图醋酐、水杨酸母液贮槽离心机水蒸汽冷却水酰化釜接真空冷冻盐水母液泵水气流干燥器过筛机成品冷凝器冷却水结晶釜旋风分离器旋风分离器３.物料流程图以图形和表格相结合的形式反映设计计算结果的图样，编入正规设计文件中。Ⅰ．内容：①图形中包括装置方块或设备轮廓图形、物料流程线等；②标注过程装置名称或设备位号、名称；流程中原料、中间体、辅助材料和三废等的代号，说明等；③物料衡算表物料代号、物料名称、物料组成、流量、压力、温度状态及来源去向等；④标题栏：图名、图号、设计阶段等。Ⅱ．例：氯苯硝化物料流程图①在工艺流程示意图中表示的物料流程图冷却水冷却水接真空水蒸汽冷却水水蒸汽序号1序号2序号6序号8序号15序号10序号3序号5序号9序号4序号14序号11序号12序号13序号7硝化釜R1102配酸釜R1101连续分离器V1105冷凝器E1101浓缩釜R1104接收罐V1112萃取罐R1103序号物料名称流量/kgh-1HNO3H2SO4H2O氯苯硝基氯苯总计1补充硫酸2.40.22.62硝酸2304.7234.73回收废酸237.614.7252.34配制混酸23024019.6489.65萃取氯苯403.418.7422.16硝酸损失2.32.37硝化液909.48粗硝基苯2.40.26.1569.3578.09分离废酸5.2237.682.95.7331.410氯苯416.8416.811萃取废酸237.684.44.1326.112浓缩蒸汽73.813冷凝液73.814废水69.769.715回收氯苯4.14.1②用框图绘制物料流程图①按确定的工艺路线画出流程示意图，反应及过程名称用双框图表示，同时标注过程名称、流程号；②流程图左边为原料和中间体的物衡表，包括物料名称、组成、数量、物料的流向；③流程图右边为主要副产品及三废的物衡表，标注名称、组成、数量、去向等；④物料的流向用粗实线表示，其它用细实线表示。V1101硫酸组成重量%H2SO4H2O2.40.292.37.7合计2.6100.0V1102硝酸组成重量%HNO3H2O230.04.7982合计234.7100V1108氯苯组成重量%CB412.7100V1103萃取氯苯组成重量%NCBCB18.7403.44.495.6合计422.1100.0V1110回收废酸组成重量%H2SO4H2O237.614.794.25.8合计252.3100.0V1111回收氯苯组成重量%CB4.1100R1101混酸配制组成重量%HNO3H2SO4H2O230.0240.019.647494合计489.6100V1105分离硝基物层废酸层578.0331.4合计909.4R1103萃取分离萃取物料748.2R1104减压浓缩浓缩物料326.1R1102硝化反应反应物料911.7V1104吸收组成重量%HNO32.3100V1106粗硝基物组成重量%NCBCBH2SO4H2O569.36.12.40.298.491.0