5、过滤工艺验证_顿昕

Filtrationprocessreview过滤工艺审核顿昕密理博公司市场部验证经理[e-mail]sreview涉及内容•Operatortraining过滤操作者培训•Filtrationequipmentassemblyanduse过滤设备的管理•Documentation文件建立与管理•Controloffilterdevices过滤器管理•ProcesscontrolandenvironmentalMonitoring过滤过程控制与环境监控（包括人员和物料）•Sterilizationoffilters过滤芯及过滤装置的灭菌•Watersystemsfiltration水纯化及其中过滤系统管理•Validationoffilters过滤器验证Agenda提纲RiskassessmentinFiltrationProcess过滤工艺中的风险分析•FilterapplicationandQualification过滤器的应用与确认•FilterIntegritytesting过滤器完整性测试•FiltrationprocessValidation过滤工艺验证•Filtrationprocessreview过滤工艺审核药害事件与灭菌安全性灭菌工艺选择的决策树产品是否可以121℃湿热灭菌15分钟产品是否可以湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10－6产品处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤（四）使用无菌组分配制和灌封（一）使用高压灭菌锅121℃15分钟（三）无菌过滤和无菌加工结合使用否是否是否是（二）使用湿热灭菌F0≥8分钟不同灭菌工艺的无菌保证能力过度杀灭法Fo1210-6热稳定性好的产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法Fo810-6热稳定性一般产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位,而不是仅依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算Fo0.1%热不稳定产品以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV70.1%不能加热的产品LRV=logreductionvalue过滤对数下降值,一般上游为107下游为1，则LRV=7Processdesign过滤设计FilterSterilisation过滤器的灭菌TesterIQOQ检测仪的安装运行确认BioburdenSterility生物负荷的降低Bacteriaretention细菌截留Physicalcharacteristic物理性质Adsorption吸附性Productspecific产品完整性测试,标准及方法FilterintegrityTest过滤器的完整性检测Compatibility兼容性Filterintegritytestoperatorcertification滤器操作者资格证书灭菌过程设计,标准操作程序的培训Steritestschool无菌培训取样设备IQOQ微生物方法验证surfaces灭菌过程设计,标准操作程序的制定,灭菌验证Filterabilitystudies过滤线的设计Engineering施工,RegulatoryCompliance法规SterilityAssurance无菌保证生物负荷的确认预过滤Extractables析出物TrainingEducation培训Filterperformance过滤器性能Agenda•RiskanalysisinFiltrationProcess过滤工艺中的风险分析FilterapplicationandQualification过滤器的应用与确认•FilterIntegritytesting过滤器完整性测试•FiltrationprocessValidation过滤工艺验证•Filtrationprocessreview除菌过滤在无菌药品生产中的应用消毒剂灭菌设备干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器压缩空气无菌检测清洗设备蒸汽灭菌最终灭菌冻干机认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器认识我们使用的过滤器过滤器确认1.根据过滤对象2.根据亲水或疏水3.根据过滤阶段4.根据孔径5.根据材质6.选择过滤器形式7.选择过滤面积0.22µm123451根据过滤对象objectiveoffiltration反渗透超滤微滤粒子过滤常见3193JEFiltrationmodel过滤模型2根据亲水或疏水HydrophilicandHydrophobicn材质纤维素材料(NC)n尼龙(Nylon)n亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)n聚谜砜（PES)n聚丙烯（PP)n应用nn水,缓冲液，培养基，药液选择过滤方式2根据亲水或疏水HydrophilicandHydrophobic3根据过滤阶段Filtrationstage培养基预过滤及除菌过滤澄清过滤除菌过滤预过滤大/小容量注射剂LVPandSVP预过滤:Milligard(CWSS)最终过滤:最终过滤DuraporeHL(0.45µm)或ＳＨＦ(0.22µm)预过滤除菌过滤NFF-BulkClarificationTFF-ConcentrationFermentorSeedFermentorNFF-ClarificationNFF-ClarificationSolventExtractionCrystallizerMixerNFF-SterilizationTFF-DepyrogenationNFF-SterilizationNFF-SolventClarificationAPI原料药气体除菌澄清过滤预过滤有机溶剂萃取发酵除热源结晶切向流浓缩种子培养除菌过滤预过滤预过滤混和层析/活性碳/溶剂沉淀–孔径逐渐减小的过滤系列–在过滤系列开始是最大的过滤容量–在过滤系列终端是最大的过滤截留率澄清预滤除菌根据过滤阶段Filtrationstagen可能有纤维脱落n截留率小于95%n厚度(3-30毫米),通常有吸附n较大的承污能力n例如-玻璃纤维,线绕式,压板式n压力承载范围根据过滤阶段Filtrationstage:clarificationn可以给出公称空径，均匀n较薄(小于1毫米),较小吸附n给出颗粒减少的比例(95-99.9%)n例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片n多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况根据过滤阶段Filtrationstage:prefiltrationn坚强，硬不易碎，更薄n曲折的通道n65%-75%开孔率n大小排除－颗粒截流与流速和压力无关n无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流0.22um的意义根据过滤阶段Filtrationstage:Sterilizingfiltration除菌过滤举例：PVDF过滤膜1单层：极低吸附2高开孔滤：高流速3耐受多次蒸汽灭菌4单独包装双层膜的问题制造工艺生产环境–(Class100.000十万级环境)–(Class10.000)•最终装配,检测及包装完整性检测–100%完整性检测生产技术与控制–全自动–无缝结合–温差实验及细菌挑战DuraporeManufacturingQualityControlReleaseTests过滤器的质量保证4根据孔径澄清过滤—深层过滤”膜”–0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um,预过滤—表面过滤”膜”–0.2um,0.2+0.5um,0.5+1.2um,除菌过滤—绝对过滤膜–0.1um,0.22um,0.45um,5根据过滤膜材质亲水膜材质：–纤维素材料(NC)–尼龙(Nylon)–亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)–聚谜砜（PES)–聚丙烯（PP)疏水膜材质：–聚丙烯（PP)–疏水聚偏二氟乙烯(PVDF)–聚四氟乙烯（PTFE)6根据滤器结构收集10分钟内，特定压力下过滤数据èCumulativevolume(V)累积体积èTime(t)时间time(min.)TraditionalFlowDecay0246810120102030405060t/V(min/L)Vmax7根据过滤面积过滤器确认1.根据过滤对象2.根据亲水或疏水3.根据过滤阶段4.根据孔径5.根据材质6.根据过滤器形式7.根据过滤面积0.22µm12345Agenda•RiskanalysisinFiltrationProcess过滤工艺中的风险分析•FilterapplicationandQualification过滤器的应用与确认FilterIntegritytesting过滤器完整性测试•FiltrationprocessValidation过滤工艺验证•FiltrationprocessreviewIntegrityTestingTheory完整性测试理论讲座目录ä为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ä完整性测试的方法有哪些？ä为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ä什么时候进行完整性检测？ä起泡点测试原理是什么？ä扩散流测试原理是什么？ä自动完整性测试仪为什么要进行完整性测试?除菌工艺需要：滤器性能过滤线的设计与滤器灭菌完整性测试标准的确定法规要求及贸易需要出口认证（FDA，COS,EDMF)SDA检查法规中认可的两类完整性测试方法分类测试名称测试实施者破坏性细菌挑战测试制造商非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商及使用者什么可以用起泡点来代替挑战试验？破坏性和非破坏性测试两者必须建立关联应该在什么时候做完整性测试?灭菌前？灭菌后，过滤前使用前？过滤后？什么时候检测完整性？FDA对无菌过滤工艺的指南“Normally,integritytestingofthefilterisperformedpriortoprocessing,afterthefilterapparatushasalreadybeenassembledandsterilized.”正常情况下,滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整性检测.“Itisimportantthattheintegritytestingbeconductedafterfiltrationtodetectanyfilterleaksorperforationsthatmighthaveoccurredduringthefiltration.”非常重要的是:在过滤后对滤器进行完整性检测,从而查看滤器是否泄漏和膜已破损.什么时候检测完整性？(续)PDATechnicalReportn°26PDA技术报告26号“...ItgenerallyisregardedasacGMPrequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse.“一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求.EUGMP“Theintegrityofthesterilisedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasbubblepoint,diffusivefloworpressureholdtest.”对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行,例如泡点,扩散流及压力保持试验.应该在什么时候做完整性测试?•起泡点是气体从湿润的最大膜孔快速流出的压力•起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小•最传统的非破坏性测试起泡点测试原理压力P2空气Waterd起泡点等式起泡点可表达为:4.k..cosBP=-----------------d这里k=形状校正因子=表面张力=接触角d=孔径P1P2AirWaterd起泡点合格标准•不同孔径标准不同–CVVLPVDF0.1um23摄氏度水=70psi•不同材质标准不同–CCGL带正电荷PVDF0.22um