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美国是世界上对食品、药品生产管理最为科学而管理又最为严格的国家。美国政府为了应对在食品、药品的各个环节可能出现的质量事故，曾经组织了科学家和知名院校的教授，用了几十年的时间，花了大量资金，通过调查原料辅料源头，监控生产全过程，取样分析各节点中间产品，全方位、全角度、全动态，无数次地往复循环验证，终于在20世纪60年代完成了世界食品、药品质量管理规范这一历史巨作。食品、药品质量管理规范是美国FDA认可的世界上第一部GMP。自从GMP在美国问世以来，美国食品药品企业在GMP实施操作中，科学家又发现，当时制作的各类专业质量管理文件都是以在静态条件下为样板，为参照物而制定的。这与以后企业千变万化的生产运行实践是有距离的，运行包括管理、员工、工艺、洁净、设备、监控、伺服、参数、外部条件等都与动态存在一定差异。为了减少这实践运行中的差异，科学家又在1976年再次对GMP进行修订并充实完善。此后，GMP是不断地按时代的要求，并逐渐补充提高的原则进行的。现在全世界都在推行实施GMP，其中有欧盟标准GMP，有世界卫生组织标准GMP，有各国按自己国情制定的GMP，但是它们均是以美国GMP为蓝本而制定的。我国从20世纪80年代开始引进GMP，国家从1982年制定GMP试行版到1994年正式实施GMP至今，也已走过27年的历程。中国自从推行实施GMP以来，药品企业管理水平有明显的提高。员工整体素质提高迅速，质量意识越来越强，GMP正在被越来越多的管理人员和员工所理解所接受，并落实到实际运行操作体系中去，但是在执行GMP的道路上并不平静，有了GMP文本，药品的质量不一定就可以高枕无忧了；相反GMP只不过是文件，它是指导生产操作运行全过程的原则。近几年来，在全国有影响的药品质量事故频频发生，如齐二药事件、安徽华源欣费事件，上海华联甲氨喋呤事件等，再来对照GMP就可以从中找到答案。人们也期待着药品的安全，也期待着药品企业执行规范的严肃性。国家出版第一版本GMP是1988年版，第二版本是1998年版，检查条款共计225条，其中关键条款56条，到2008年开始执行《2008版药品GMP认证检查评定标准》，检查条款共计259条，其中关键条款92条。可以说，其条款覆盖了药品的全角度全过程，包括从原料辅料产地到生产制作，从工艺路线到硬件设施，从质量管理到现场监控，从客户到信息反馈。具体来讲可分为硬件要求条款与软件要求条款。GMP硬件要求：（1）必须具有封闭与温度、湿度、洁净度要求相适应的厂房、无菌室、仓库；（2）必须具有无死角的设备及设施；（3）必须具有各种物理、化学测试仪器及设施；（4）必须具有符合工艺要求的共用系统；（5）必须具有与厂房相匹配的绿化面积；（6）必须具有独立的洁净空调系统；（7）必须具有相适应的伺服设施；（8）必须具有独立的污水处理系统。GMP软件要求：（1）必须建立各部门、各专业的管理浅析GMP管理的主要节点控制李在华（上海黄河制药有限公司，上海201712）摘要：从GMP入手，针对食品、药品生产全过程各主要节点，阐述隐患产生的原因及改进建议。关键词：节点；全过程；控制；GMP；管理GongyitantaoyuXitongsheji◆工艺探讨与系统设计GongyitantaoyuXitongsheji◆工艺探讨与系统设计17文件并严格执行；（2）必须建立各部门、各专业、各个岗位的操作文件并严格执行；（3）必须建立各个系统的静态、动态验证文件并严格执行；（4）必须建立用户反馈信息文件并严格执行；（5）必须建立从原、辅料采购到生产运行各个环节以及到成品出厂全过程的批生产记录并严格执行。可以看出，GMP包括药品生产全过程、全系统、全方位，也就是说从制造上端原料辅料开始→生产制造→成品出厂→用户手中→信息反馈，构成一个PDCA全面质量管理的控制网络。在此一个大循环运行中，无论哪层管理人员、哪个部门员工，由于这样那样的原因，都会给药品质量带来隐患。有的隐患发觉后，可以通过制约措施得到控制；而有的隐患发觉后，因结果严重而无法挽救和弥补；有的隐患一时发觉不了，流向市场造成意想不到的后果。根据上述全过程，现在从生产链的上端到生产链的下端全过程、全节点、全方位遵照GMP的条款来分析药品质量问题产生的原因。1原料尧辅料GMP规定，生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定相应的管理制度，并制定一整套的技术质量标准参数，严格遵照执行验收、抽样、检验等程序。各技术数据，合格后放行，否则截止。药品原料、辅料是成品的上游环节，这一环节十分重要，又是基础。抓住这一环节，就抓住了源头，抓住了节点。在实际操作中，由于各种成品的原料辅料来源于不同的产地，这些产品由于受地理环境影响，品质也大不相同，这就给管理带来了难点，这要求管理人员要有专业知识和尽职精神，在日常的循环管理工作中，要抓大节大程序，查产地、质量、参数。又要抓被人遗忘的细节小点，查季节、收购点、外观，各点滴数据并记录在案，待各种技术数据合格后方可放行。再者，各种各样的辅料尽管其在生产中量不大，但其产生的副作用有时很明显。正因为其不是最终产品，企业管理及员工往往疏忽了这一环节，再加上有些企业管理不力，尤其是现在是市场经济，只要有合同就供货，不问对方用于何处。建议措施：对于中小型原料辅料厂，应考察原料辅料生产工厂，如设备与工艺是否匹配、生产管理与技术监控是否匹配，对产品进行稳定性验证等。要验证成品去向和数量，要有信息总汇，国家要加大力度控制企业质量标准，加大“飞检”次数与力度，查到问题马上媒体曝光。同时，企业应该加强专业人员配置，定期举办质量标准培训班，并明文强行规定收集地点、收集环境、收集时间、收集工具、收集器具、收集标准。并有原料堆放、原料运输、原料检测一整套切实可行的监控、检测操作顺序。并从组织、质量标准、检查手段上采取强有力措施。这是防止源头污染的重要措施。药品的原料药、辅料应该遵照GMP对硬件要求、对软件实施手段，加强对原料药、辅料生产厂家的复审、复验、巡视。还应该加强一线监控人员对整个原料、辅料生产过程的质量监控、数据监控。确保源头的原料、辅料各项技术数据达标，方为可用。2厂房与工艺布局GMP规定：厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度进行合理布局，减少人流、物流交叉污染的几率。生产区有生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，避免交叉污染和差错。重点是把交叉污染点减至最少，尽最大可能地降低污染概率。我国从1994年开始正式实施GMP后，全国药厂先后进行了改造建设。但是，新厂房的工艺流程布局是否合理，区域内人与人、人与物交叉污染的几率是否可以避免或者降低到最小，车间运行中伺服区域等配套设施匹配是不是到位，这些都是至关重要的问题。一开始人们从图纸一般很难看出问题来，因为没有立体感觉，但一旦新厂房造好，开始试运行并正式生产以后，问题就一工艺探讨与系统设计◆GongyitantaoyuXitongsheji18点一点暴露出来，将会给以后药品质量带来隐患。笔者曾参观过近50个药厂，结果发现问题都是雷同的，即车间生产工艺布局多数都是按传统的流水线布置，结果是车间物料中转面积、伺服区域面积太小，伺服点太少，这就造成车间主通道人来人往，物来物去，主通道好似步行街，这种人与物运行状态就不可避免产生交叉污染现象，人与人、人与物交叉几率在抬高。由于在生产运行中产生的粉尘、药物的细粒漂浮在空间，不可能全部被除尘器除掉，这些微颗粒粘附在员工的身上，人员穿来穿去结果是造成相互污染。这都是潜在的影响质量的因素。为了克服上述缺点，极力推荐工艺布局模块理论的应用，模块理论适用于各剂型厂的设计、运行、管理，模块设计可以覆盖整个药品企业，其最大的优点是把制作产品的工艺流程，按模块理论来布局来设计，这样就使人与人、人与物，物与物之间的相互交叉几率有可能减少到最低点。典型模块工艺布局图例如图1所示。从图1可以看出，模块设计的工艺布置图流畅、紧凑，节省使用面积，其前工段组成一个区域，有利于粉尘处理，减少中间走道，避免粉尘通过人员走动而交叉污染，无论从开始原料辅料进来到成品出库，一气呵成。流向极为合理，现场生产、管理都方便，即科学又合理。过去，相当一部分药厂所设计的工艺布局都是按传统工艺流程的布置来进行设计的，延伸和继承了传统操作模式，即手工操作为主要特征的方法。但是，人们还没有注意到在传统的工艺操作中包含了耗气、耗电、粉尘飞扬、清洁不到位以及交叉污染严重的现象，尤其在动态运行中，存在着交叉几率高的现象，这给现场管理带来不少压力。特别是中间体物料在运行中的周转，周期长以及多品种小数量等问题更是难点加难点。因为在源头上的设计工艺流程中就不能从硬件上满足现场多变的生产局面，这就给以后生产现场带来麻烦。传统工艺布局特点是：中间体物料运输往返次数高，车间内伺服设施缺少，中间库存少，工艺块与工艺块的界限不清，公用部位多，结果造成人与人、人与物交叉污染几率高。建议措施：变传统工艺流程为工艺模块流程。工艺模块流程布局特点符合GMP精神，其功能区域与功能区域分割清楚，功能块与功能块相对独立，伺服设施配备齐全，流向极为合理。工艺模块流程从根本上解决了上述危及药品质量安全的交叉污染状况，也从根本上解决了硬件布局的可靠性和安全性，又解决了在每个模块之间的物料传递问题，同时人与人之间交叉次数为最少，从根本上杜绝了人与人、人与物的交叉问题，它关键是体现了运行动态中的优势。为了使企业传统工艺布局转变适应工艺模块流程布局，可以在不大动干戈的情况下对局部工艺流向作调整。建议：（1）根据物流需要，可不通过主通道的尽量不走主通道，而从房间内走，措施是在内部多开一扇门；（2）为减少主通道人流，适当增加清洗中心，尽量在每一工艺模块中保留一个清洗间；（3）各工艺模块辅助设置尽量补足并移置与本模块中，不要共用，以减少碰撞次数；（4）在图1典型模块工艺布局图例GongyitantaoyuXitongsheji◆工艺探讨与系统设计19每一个工艺模块中，适当增加伺服设施，以解决相互串通、交叉污染问题；（5）大面积的单一物料中转中心，从工艺要求分割成若干个以单品种为格局的中转中心，这样可从硬件设施上保证多品种、多批号、多规格品种存放所产生的差错，并减少到零位。3洁净车间通风系统GMP规定：洁净室（区）空气的微生物和尘粒应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。3.1洁净风管在制作过程技术条件不达标在工地现场制作洁净通风风管，都是在临时搭建的简易工棚内完成的，没有任何防尘措施。制作材料镀锌铁板一般都是堆放在露天现场，没有任何保洁措施，任凭风吹雨淋。镀锌铁板表面一般都带有油迹和尘土。因为现场制作没有统一标准，制作工人一般不更衣服、不戴帽子、不穿鞋套，工具与工作台表面也不清洁。任凭大多安装公司随意制作，在无保洁措施条件下制作洁净通风管，在制作过程中把灰尘、细菌、油迹等带进通风风管的壁面上。试想，这种风管能把洁净空气输送给车间吗？相反它将给洁净车间制造药品带来隐患，给房间内的出风口高效过滤器带来压力，使高效过滤器使用周期缩短50%以上。为确保车间洁净通风质量，更换高效过滤器的周期就被缩短了，相应增加了运行成本。建议措施：（1）镀锌铁皮到工地后应该有保洁措施；（2）制作前镀锌铁板表面要进行去油迹清洗；（3）进入制作间镀锌铁板表面进行消毒处理；（4）制作完毕经甲方人员认可签字，方可将两端用塑料膜封口并编号；（5）通风风管成品堆放在有保洁措施的房间或临时房间内；（6）制作人员必须身穿干净工作服，戴帽子。工具、机器表面、手、鞋底等每天均进行2次以上消毒处理；（7）制作工地地面必须铺薄橡皮，每天定时浇水保持潮湿，杜绝尘土飞扬；（8）风管正式吊装时，塑料膜拆下后，两端法兰必须经消毒处理后再拼接。只有这样从源头制作开始，保持洁净要求才是上策。如果不采取任何措施，等吊装好后再补救已来不及了。过去相当多药厂洁净通风风管制作、吊装都是在无监控、无保洁、无消毒条件下进行的，这给药品质量留下的后遗症往往是难以补救的。3.2洁净车间通风风管的设计也要从源