制剂处方及工艺

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所（一）概述相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。SFDA发布的指导原则:---化学药物制剂研究基本技术指导原则---化学药仿制药研究技术指导原则《化学药品技术标准》----（国食药监注[2008]271号）关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知---(国食药监注[2008]7号)（二）处方研究资料撰写的基本要求和评价要点药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。重点关注：1.剂型的选择要有依据2.辅料的筛选要优化3.处方的研究考察要全面1.剂型的选择要有依据主要考虑因素：(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性(4)工业化生产的可行性《化学药品技术标准》规定---制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求选择剂型时应综合考虑:-----药物的理化性质、稳定性和生物学特性-----临床治疗的需要-----临床用药的顺应性注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂----无菌保证水平----杂质的控制水平----工艺的可行性----临床使用的方便性等基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、粒度、晶型等）稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。目前认为不合理的改剂型：---溶解性较好的药物，制成分散片---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂---溶解性较好的药物制成软胶囊溶解度对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。目前认为不合理的改剂型：----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒----难溶性药物制成粉针实例1.水溶性药物分散片或软胶囊如：加替沙星及甲磺酸加替沙星-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；-----制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变；如:复方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水制成分散片不合理。建议不批准。实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:如:氟康唑、替硝唑→粉针剂为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。如:辅酶Q10→粉针剂因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液。临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体…◎对胃肠中酸碱环境不稳定◎首过性代谢问题◎化学稳定性◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂◎生物稳定性◎配伍问题(复方、辅料)稳定性目前认为不合理的改剂型：----不稳定的药物制成水针、输液----不稳定的药物制成口服溶液剂实例1:穿琥宁由粉针剂大输液穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：—加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。—增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。—最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。实例2：盐酸多巴胺葡萄糖注射液分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应；大输液的高温灭菌可加速缩合反应,生产过程中为降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。HOHONH2HCl,实例3：阿法骨化醇口服溶液剂阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。而现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。药物生物学性质◎吸收的速度和程度◎药物的治疗窗◎消除速度◎GI中不稳定性◎体内分布情况等◎毒性或刺激性等吸收部位对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。实例.大环内酯类抗生素肠溶制剂早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂;进口制剂为普通胃溶型制剂;临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用度低约20％。肠溶制剂属于迟释制剂的一种。与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗的改变，均可导致药物PK/PD特征发生改变。多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物,在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度上降低了吸收。后国产制剂→普通胃溶型制剂，临床疗效有明显提高。局部用药局部起效常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。实例：如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。改变药物的体内行为(吸收、分布、代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为。实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较药动参数注射用粉针脂质体注射液分布容积700－1100L/m22.68－2.98L/m2消除速率24-35L/h/m20.041L/h/一相消除半衰期约5分钟约5小时二相消除半衰期20－48h47－58h代谢比例代谢比例为40－60％代谢比例很低（2）临床治疗的需要结合临床治疗需求选择剂型。◎全身起效/局部起效◎急症、重症◎速效、长效？（口崩，缓释/控释）◎治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）◎长期用药、短期用药、一次性用药？◎特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达◎特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。实例1：酒石酸美托洛尔小针大输液酒石酸美托洛尔（5mg/5ml)适应症：----室上性快速型心律失常；----急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛；----诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。临床上对以上适应症（心血管急症治疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测。因此，采用静脉滴注给药的依据不足。实例2.苯海拉明+布洛芬缓释胶囊制备工艺---布洛芬制成缓释小丸，盐酸苯海拉明制成普通小丸。适应症---因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。FDA2005年12月12日批准惠氏的AdvilPM[布洛芬200mg＋盐酸苯海拉明25mg]上市。适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮助入睡并延长睡眠。AdvilPM的两个活性成分均为速释。该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者,对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速止痛和入睡。而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。(3)临床用药的安全性与顺应性药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性是剂型选择中需要关注的问题。用药的顺应性◎一般特殊味觉的药◎长期用药体积不宜太大，或数量太多◎长期用药每日次数不宜太多◎长期用药不宜注射◎长期用药不宜特殊途径：如:栓剂◎不包衣以白色为好◎药物的外观◎性价比实例1:利巴韦林口腔崩解片06年,国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。哪些人要慎用利巴韦林－－育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人利巴韦林产生哪些不良反应－－胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次；不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例。主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。2004年11月14日,药审中心组织召开了“利巴韦林专题讨论会”。会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议。建议:利巴韦林制剂-----限用于危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型。实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信息:2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上市后有关不良反应。实例3：解热镇痛药及抗生素口腔崩解片解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重；为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产的难度和成本。研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情况下,增加了患者用药的不方便性。(4)工业化生产的可行性重点:化学药品注射剂灭菌工艺的问题灭菌安全相关的药害事件美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症;中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡;引发药害事件的产品均通过了无菌检查。注射剂具体剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性选择最优剂型无菌保证水平的具体考虑（1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。