固体制剂工艺验证

固体制剂工艺验证1目录验证概述固体制剂工艺验证验证方案与报告编写验证的发展1965年-1975年美国市场大容量注射液市场召回超过600起，54人死亡败血症案例引起FDA特别工作组调查1976年6月1日FDA大容量注射剂GMP规程草案，首次将验证以文件形式载入GMP验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于计算机系统等新技术的验证要求最新的发展：2011年1月25日FDA颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产工艺验证法规要求（2010版GMP）第二章质量管理第十条药品生产质量管理的基本要求：（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。法规要求（2010版GMP）第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。法规要求（2010版GMP）第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。法规关键词生产工艺及其重大变更均经过验证风险评估：确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。验证与商业化生产：采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。变更与验证：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证工艺验证工艺验证清洁验证原辅料检验方法人员培训厂房环境设施公用介质计算机系统工艺设备工艺验证的前提条件1.厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。2.相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。3.检验仪器和检验方法经过验证。4.相应计算机系统得到确认。5.工艺流程已确定，各项工艺参数已确定6.物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。7.具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。Tips：不要忘记一些附属设备的验证1.与产品直接接触部件2.关键备品备件冲头冲模筛网金属探测器加料器保持原辅料的“验证”状态供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料质量关键指标的波动性控制真正重要的参数尽量保持原辅料质量关键指标的稳定工艺验证原则进行连续数批产品的生产，充分能够反映各工艺参数的稳定性，长久以来3批的概念是经常被认可的连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证≠改进生产工艺的实验。工艺验证原则不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为。定期再验证-根据年度产品质量回顾的再验证变更触发的验证最新颁布FDAProcessValidationguideline---贯彻产品生命周期的工艺验证固体制剂工艺验证分析固体制剂介绍片剂---速释片，缓释片，肠溶片…..---口服片，溶液片，泡腾片….---缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂---硬胶囊，软胶囊……其他---粉末，颗粒，微丸……固体制剂工艺主要特点通常对于粉末作为加工对象通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工，生产过程望闻问切很重要固体制剂工艺主要风险工艺失败----工艺处方缺乏研究-----物料变化缺乏评估-----员工操作细节不同从而导致可制造性失败（粘冲，裂片）均匀度失败（外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致）稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）经典工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒干燥整粒润滑/混合灌胶囊压片粉末装袋包衣配液取样检验配料•终混•沸螣床干燥器•包衣•压片•包装•整粒•混合•过筛•过筛Air空气•Scale确定批次量经典工艺流程风险评估基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致风险评估的一些形式工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359******10溶出1************10含量**************10外观**************5稳定性**************7收率**************3评分片剂硬度因果关系图•片子•硬度•干燥•磨粉•制粒•起始•物料•压片•包衣•设施•因素•操作者r•温度/湿度•重新压片•主压片•进料速度•压片速度•冲填深度n•喷雾速度•锅速度•喷枪距离•温度•雾化压力•重新干燥•温度•磨粉•时间•温度•相对湿度•气流•振荡周期•过筛速度•筛规格•口径•原料•P.S.•工艺条件•LOD•HPMC•Methoxyl•Hydroxyl•P.S.•干燥失重•其它•Syloid•乳糖•包衣•水•黏合•温度•喷雾速度•雾化方式•压力•出料•切断速度•混合速度•终点•动力•时间•效期•工具•操作者•培训•分析•方法•取样•其它•料斗e风险评估的一些形式工艺参数与质量指标干混工艺工艺目的：使API主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有色物料的均匀性质量指标：均匀性工艺参数：混合速度，混合时间，加料顺序，温湿度等检查方法：化学检查，目视检查工艺参数与质量指标湿法制粒工艺目的：获得良好结构的颗粒关键质量指标：颗粒形状工艺参数：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点控制参数检查方法：目视工艺参数与质量指标湿磨整粒工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径质量指标：颗粒形状工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速检查方法：物理分析工艺参数与质量指标流化床干燥工艺目的：将颗粒干燥到一定水分质量指标：水分含量，水分均匀度工艺参数：进风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断检查方法：物理检查工艺参数与质量指标整粒工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒，关键质量指标：颗粒粒度工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速检查方法：物理检查工艺参数与质量指标终混工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀分布的颗粒质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序检查方法：物理检查，化学检查工艺参数与质量指标压片工艺目的：获得符合设定标准的片剂质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含量均匀度工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式检查方法：目视检查，物理检查，化学检查工艺参数与质量指标包衣水性非功能性包衣工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片质量指标：包衣片外观工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪床距离，包衣终点检查方法：目视检查，物理检查最重要的关键质量指标—含量均匀度主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接收标准指南草案1999FDA公布混合均匀性分析草案2000成立混合均匀性工作组2000/09BUWG专门会议2000,BUWG草拟关于使用分层取样方法证明粉末混合充分的方法2002方法修订稿递交CDER2003CDER公布指南草稿PowderBlendsandFinishedDosageunit-StratifiedIn-ProcessDosageSamplingandAssessment目前仅仅是草案，并为成为强制规定最重要的关键质量指标—含量均匀度T1T2T3T4T5M6M7M8M9M10B11取样侧面图取样俯视图T4、M9T2、M7T1、M6T3、M8T5、M10、B11在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3倍片重取样数量确定，能够具有代表性取样器的选择样品储藏，转运样品转运测试样品的制备（称量，溶解）样品•注意取样失误的调查取样器选择单剂量取样器普通粉末取样器含量均匀度的测试—压片工序SamplingofScaleupbatch大试批取样Testing测试按整个压片数量均分为20个点，每个点取7片，压片开始和最终结束分别是第1个和第20个点。包括开始，结束或其他干扰时间，例如更换料桶等。在每个取样点取3片样品测试含量均匀度，如果不能满足阶段1的标准，则在每个取样点加测4片样品。接受标准：阶段1（n=60）:所有单片的含量都在标示值的85%-115%之间)，RDS≤4%;各个位置3片的平均值在标示值的95%-105%之间。阶段2(n=140):所有单片的含量都在标示值的75%-125%之间，不超过2片超出85%-115%之间，RSD≤6%；每个位置7片的平均值在标示值得90%-110%之间。验证方案与报告编写介绍：介绍验证背景，是否由变更引起验证目的：介绍验证目的职责：描述具体验证团队，具体职责工艺描述：注册工艺参数，工艺设备，批次量验证内容（风险评估）：待验证关键工艺参数及理由，关键质量指标测试项目，测试频率，取样方法偏差/变更处理原则报告编写原则验证方案结构介绍报告目的验证执行：总结验证生产，项目测试验证结果：总结所有验证数据，比对可接受标准偏差/变更：总结所有发生偏差，是否存在变更。总结与建议：再验证原则，建议再验证周期验证报告结构回顾法规关键词1.风险评估：确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。2.验证与商业化生产：采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。3.变更与验证：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证-------化学药物变更指导原则谢谢！