固定床一步法连续合成N-甲基四氢吡咯与工艺改进

固定床一步法连续合成N-甲基四氢吡咯与工艺改进王一军（亚邦化工集团连云港投资有限公司，连云港，222523）摘要：四氢呋喃(THF)与一甲胺(MA)经自制负载γ-Al2O3床层的固定床反应器，催化脱水一步法合成N-甲基四氢吡咯，200吨/年生产装置工艺优化参数为：床层温度330℃，n(THF)/n(MA)=1.30，泵料速度33000ml/hr，床内径1000mm，净床高3000mm，催化剂装填量2500Kg，床层装填高1050mm，列管径76mm，温度梯度T1-4=240-345℃，压力梯度P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa，一次合成粗品含量即达97%，采用共沸精馏技术，产品纯度≥99.5%，水分＜0.1%，总收率≥97.5%，质量优于国外试剂的水平，催化剂长期使用无需再生，稳定性好。关键词：N-甲基四氢吡咯；N-甲基吡咯烷；生产工艺改进；γ-Al2O3催化；自制固定床反应器；共沸精馏；高温反应；ProgressofProducingN-methylpyrrolidineinFixed-BedReactorbyOne-stepSynthesisWANGYi-jun(YabangChemicalGroupCo.,Ltd(Liangyungang),Liangyungang,222523,China)Abstract:Thepreparationof1-methylpyrrolidineundertheconditionofeffectivecatalystγ-AI2O3forcatalyticsynthesisbydehydrationoftetrohydrofuranwithmethylamine.Yield97.5%purity≥99.5%moisture0.1%wasachievedontheoptimized200t/yproducingprocessconditions:Reactiontemperature330℃,methylamine(MA)/tetrohydrofuran(THF)(molarratio):1.30,speedofinjectingrawmaterials:33000ml/hr,stoptime:15s.Purityoffirstcrudeproductfromtheself-madefixed-bedreactor:97.5%,Temperaturegradient:T1-4=240-345℃,presuregradient:P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa,Thecatalysthashighcatalyticactivitiesandrate,goodchemicalstabilityandlittlewastedischargein10years’synthesis。Keywords：1-methylpyrrolidine;fixed-bedreactor;improvementproducingprocess;tetrohydrofuran;azeotropicdistillation;pyroreaction;γ-AI2O3;dehydration;catalysis引言:N-甲基四氢吡咯简称NMPD，亦称N-甲基吡咯烷、1-甲基四氢吡咯。NMPD是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于医药、锂电池、特定溶剂、香料、日用化学品、电子化学品、涂料、油墨、染料、感光材料、食品、农药、溴化物翁盐离子液体、有机胺催化剂和导电聚合物等广泛的领域。其中，医药上用于头孢吡肟(Cefepime)和制备痛灭定中间体。在我国马斯平自2001年起开始研制开发，与头孢噻利、头孢匹罗、头孢唑喃钠、头孢唑兰等并称第四代头孢菌素。头孢吡肟主要生产单位有深圳信立泰、济南一通锦泓、广东立国、珠海联邦、河北九派、华药、鲁抗、福抗、哈药、浙江康乐、浙江震元、上海施贵宝、海正、深圳制药、悦康、凯瑞特、广州天心、海南斯达、北京太洋、宁波人健、江苏国恒、石药、苏州东瑞、山东罗欣、安徽丰原、齐鲁、新华、安替比奥、山东睿鹰、沈阳东瑞、永宁制药、石家庄中润、奥奇德、中联、桂林大华、白云山、万全、河南东方、苏州万庆等厂家。头孢吡肟目前在头孢菌素类药物中名列前10位。2006年国产原料药量已超过数十吨，仅此对NMPD的需求达30-40吨/年。目前，国内对该产品需求仍呈快速和不断增长的态势。全球N-甲基四氢吡咯供应商主要有：荷兰DSM、德国BASF、日本大赛璐、日本广荣化学等。--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------收稿日期：2011年3月29日;作者简介：王一军(1969.5--)，男，浙江杭州，亚邦化工集团连云港投资有限公司，从事氯碱氢产品、农药、染料和医药中间体的生产开发工作。联系方式：13396718691，[e-mail]工业品N-甲基四氢吡咯为无色、透明、有强烈吸水性和有刺激性特殊氨味的液体，分子式：C5H11N，分子量：85.15，密度(25℃)：0.8190，沸点80.80℃，密度0.8100，CASNo：120-94-5，溶于乙醇、乙醚、氯仿等，NMPD是一种有机碱，为杂环二级胺，具有一般胺的性质，对人体有一定潜在毒性。N-甲基四氢吡咯的合成路线主要有：(1)N-甲基吡咯电解还原法［2］；(2)1，4-丁二胺催化加氢脱氮法［2,9］、(3)1，4-丁二腈加氢法［2,10］；(4)N-甲基吡咯催化加氢法［2,11］；(5)N-甲基吡咯烷酮高压催化加氢法［1,12］；以上5法需,临氢条件，具有压力大、装置设备要求高、投资大、反应条件苛刻不易操作等缺点，不利于大规模工业化生产。(6)四氢吡咯与甲醛在甲酸中甲基化法［4］，该反应消耗大量甲酸、甲醛、盐酸、氢氧化钠，三废多、收率低仅54%-77%；(7)四氢吡咯与硫酸二甲酯直接甲基化法［1］，生产过程中需用剧毒硫酸二甲酯，且原料成本高；(8)四氢吡咯与甲醇300℃用H-13X分子筛催化脱水甲基化法［2,3］；(9)氨基丁醇催化环合法［2,9］；(10)甲基丁基胺氯化环化法［6］；(11)1，4-二氯丁烷和一甲胺缩合法［5］，反应压力0.4-4Mpa；(12)1，4-二溴丁烷和一甲胺缩合法［5］；7-11法原料来源困难、价格昂贵，工艺复杂、缺乏竞争力；(12)1，4-丁二醇等开链化合物与氨气相催化环合甲基化法［7,8］：①丁二醇等开链化合物和氨Cu-ZSM-5催化合成四氢吡咯，②四氢吡咯和甲醇合成NMPD，收率83.8%；(13)1，4-丁二醇与一甲胺(MA)环合法［7,9］：管式反应器中1，4-丁二醇和MA气固相催化反应，经冷却碱析蒸馏得NMPD，收率48％，副产四氢呋喃(THF)、多氨醇等杂质；(14)四氢呋喃与MA以负载γ-Al2O3为催化剂在特制固定床中一步催化合成法［1,12］等。其主要反应方程式如下：H2NCH3NCH3HO-CH2CH=CHCH2-OHCH3NH22+H2NCH3NCH3(CH3)2SO4N2+H2NCH3ONCH3++H2ONCH3NHHCHOHCOOHCO2++H2O++NCH3NHCH3OH++H2ONCH3NH(CH3)2SO4NaOHNa2SO4H2O1/2+1/2++CH3OHNCH3HO-CH2CH2CH2CH2-NH2++2H2ONCH3NH3H2N-CH2CH2CH2CH2-NH2-N2CH3OH++H2O+H2/+NCH3NC-CH2CH2-CNNH3CH3OHH2+++H2OCH3NH2NCH3HO-CH2CH2CH2CH2-OH++H2O2CH3NH2NCH3Cl-CH2CH2CH2CH2-ClNaOHNaClH2O++222+CH3NH2NCH3Br-CH2CH2CH2CH2-BrNaOHNaClH2O++222+Cl2NCH3H3C-CH2CH2CH2CH2-NH2NaOHNaCl++OCH3NH2NCH3++H2O综上，以价廉的四氢呋喃(THF)在负载γ-Al2O3催化下与一甲胺(MA)脱水反应合成NMPD，路线生成产品单一、杂质少，可能是因为该催化活性高，其微观结构中的孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反应，从而减少了副产物的生成。同时，该路线具有原子利用率高、原料易得、成本低，反应安全可靠、稳定性好，一次合成粗品含量即达97%，过程环境友好、无污染的特点。但国内该路线在2001年开始小试时，其单程转化率较低，仅65-81%平均73%且不稳定。中试固定床反应器选材和设计不当、分体式预热器电加热热媒和设计不合理、国内催化剂种类繁多，但大多性能水平与国外相比处于劣势；同时，装置连续性差，后处理气味大，反应器热媒难以传质传热，导致局部反应过热，副反应复杂副产物多；另外，国内共沸精馏技术和精制脱水技术也遇到瓶颈，导致相关企业产品质量差、含量低、水分高，严重影响下游头孢吡肟的合成收率；更为关键的是该比大多数有机反应在相对极高温(400℃以上)条件下合成，国内较少碰到，一般难以达到，其催化剂因设计反应器不合理极易在数小时内即因结焦而失活。所以，虽然NMPD工艺在国外已实现了工业化，但国内迟迟无法得到发展，仅少数厂家能够生产。因而，急需改进国内生产技术、催化剂选型和反应器设计等难点以与国外先进工艺竞争。我们领先克服了生产工艺技术瓶颈难题，采用自制高效的固定床反应器装置和优化的生产工艺，采用具有高活性和高稳定性的催化剂，国内最早实现了THF制NMPD的工业化生产，为首个第四代头孢类吡肟的国产化和最快与国际竞争中胜出做出了奉献。我们选择一种新型的负载γ-氧化铝型负载互相强化的酸碱两性中心催化剂作为活性床层，在高温固定床中高选择性地使THF与MA一步催化脱水合成N-甲基四氢吡咯。发现了与NMPD相适的共沸精馏技术和精制脱水技术，解决了产品质量问题。自2001年开始小试，当年完成中试并最先为国内头孢吡肟厂家供货，经过生产工艺优化，工业化规模生产的一次产出粗品含量即达97%，平均比小试提高11%，采用共沸精馏装置，精馏后产品纯度≥99.5%，比小试和进口试剂还高1.5%，解决了影响头孢吡肟生产收率的产品水分指标，首创水分＜0.1%，也好于小试的0.3-0.5%。工业生产实践表明，效果优异，总收率达97%，净高于小试24%，也明显较高于比国内其它方法；催化剂经近十年连续化生产，无需更换，无需活化再生，稳定性突出。1．小试合成工艺流程与固定床中试、生产装置1．1小试合成工艺流程：在N2保护下，在带有固定床石英管式反应器的连续流动反应体系中，由双柱式液体进样计量泵或PBOOC系平流泵将一定配比的THF(99.9%)和MA水溶液(甲胺的质量分数为40%)以一定流量速度，恒量泵入电加热预热器，预热到一定温度(200-240℃)，原料气化后到达固定床反应器上部继续加热，及至固定床反应器中上部的催化剂床层，达到一定温度进行催化脱水反应（用LU-906M智能调节仪控温电加热装置温度范围为365-400℃）。反应产物经冰浴两级冷凝后进入产品收集器中得到粗产物（产品混合物含量86%左右），粗产品通过碱析、常压蒸馏、精馏进行处理，应用气相色谱仪对产品进行跟踪检测，分析结果，对反应进行平行、正交、稳定、破坏实验研究，得出反应的最佳反应条件。固定床石英管式反应器的内径D为20mm，长度为500mm。催化剂粒径d为2-3mm，催化剂用量50g，装填高度H为300mm。D/d=8，H/d=100-150，满足固定床反应器的基本要求。1．2THF与MA固定床催化脱水合成NMPD中试、生产流程和装置：首先用高温气态去离子水置换反应器气氛（非氮保），在特殊设计制造的连续负载γ-Al2O3作为催化剂床层的固定床不锈钢反应器中，由计量泵将一定配比的THF和MA水溶液以一定速