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工艺用水12主要内容一、概述二、工艺用水主要制备方法及系统配置原则三、工艺用水系统微生物的控制四、工艺用水系统安装及处理五、工艺用水系统的验证六、工艺用水的检验七、指南中有关工艺用水的规定3一、概述医疗器械工艺用水的定义和分类•工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。4•纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、工作服清洗、消毒液配制等；•注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；•灭菌注射用水：配料用水；5医疗器械工艺用水的用途•医疗器械生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。6医疗器械工艺用水的质量管理指南2.3.3应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。2.3.4应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。2.7.2应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。7医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械中有关工艺用水的要求2.3.3应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。2.3.4应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。2.6.14以非无菌状态提供的植入性医疗器械，应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装，清洗水质至少为纯化水，同时采取适当的措施，避免或降低微生物污染。2.7.2应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。8医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械中有关工艺用水的要求水中需除去的物质①电解质②颗粒③有机物④微生物9水中的杂质包括1.电解质各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；理想的纯化水（不含杂质）：在25℃下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055µS/cm)；水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。102.溶解气体水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；3.有机物有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；4.悬浮颗粒泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；5.微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。1112二、工艺用水的主要制备方法及系统配置饮用水（符合国家标准）典型的水处理程序.软化.反渗透.脱氧.超滤.去离子.蒸馏工艺用水（如冷却用水）纯化水蒸馏或反渗透注射用水（WFI）包装和灭菌清洗配件等各种形式的分装水灭菌注射用水灭菌灌洗用水工艺过程用水精洗配件等配料水配料水1314工艺用水的制备原水（饮用水）•原水必须符合国家的饮用水标准•GB/T5749-2006•《生活饮用水卫生标准》物理方法：–澄清、沙滤、活性碳(除氯)化学方法：–加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：–电凝聚原水（饮用水）预处理目的：1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物2.去除原水中过高的浊度和硬度15工艺用水的制备（预处理）预处理设备的配备原水中悬浮物含量较高的需设砂滤（多介质）；原水中硬度较高时，需增加软化工序；原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭吸附，若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)处理；原水中CO2含量高时，采用脱气装置；细菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。16原水(饮用水)纯净化(脱盐)典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；这一步结束制得纯水（PW）；预处理17工艺用水的制备（纯净化）脱盐设备的配备及要求去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μm过滤器；通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器应设置压差表；通过混床的纯化水可保持循环流动，使水质稳定，循环管线上应设电导仪。18原水(饮用水)纯净化后处理典型的后处理方法包括：-反渗透(PW)-蒸馏(WFI)-反渗透一般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）,中国药典未使用。预处理注意：医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法，但是……也有用超滤的，但无药典确认19工艺用水的制备（后处理）后处理设备的配备及要求紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外线灯管；阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应设置定期的反洗装置；前处理的管道材料多选用ABS工程塑料等耐压、耐腐蚀材料，在反渗透高压泵等精处理设施后，管道通常选用不锈钢材料；201.阴阳离子交换2.反渗透(RO)3.超滤(UF)4.电渗析5.电去离子（EDI）6.蒸馏其中:纯化水一般用1、2、3、4、5或其组合注射用水一般用2、6(3也有用,但无药典确认)医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法，但是……21工艺用水的主要水处理方法1.阴阳离子交换原水进入阳床与阳离子树脂接触，树脂将Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子从水中置换到树脂上，除去阳离子。进入阴床，与阴离子树脂接触，树脂将水中SO42-、Cl-、NO3-等阴离子置换到树脂上，水中的阴离子被除去。22工艺用水的主要水处理方法2.反渗透(RO)当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。23工艺用水的主要水处理方法3.超滤(UF)超滤是一种加压膜分离技术，是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离。即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透过，留在膜的一边，从而得到纯化。24工艺用水的主要水处理方法效果：能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物和热原等。4.电渗析在电场作用下进行渗析时，溶液中的带电的溶质粒子（如离子）通过膜而迁移的现象称为电渗析。水中都有一定量的盐分，而组成这些盐的阴、阳离子在直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动。如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性，即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜的中间隔室中，盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低，而靠近电极的两个隔室则分别为阴、阳离子的浓缩室，最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的。25工艺用水的主要水处理方法5.电去离子（EDI）是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。它将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。在EDI除盐过程中，离子在电场作用下通过离子交换膜被清除，同时，水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子，这些离子对离子交换树脂进行连续再生，以使离子交换树脂保持最佳状态。26工艺用水的主要水处理方法6.蒸馏目的:去除颗粒，细菌，热原，非挥发性有机物，无机离子和硅，用以制备注射用水27工艺用水的主要水处理方法贮罐原水(饮用水)按最大使用量设计按平均使用量设计预处理纯净化后处理28工艺用水的制备（贮存）贮罐原水(饮用水)预处理纯净化后处理29工艺用水的制备（贮存）水输配系统（环形）总结：制水流程•原水－饮用水•水的软化－钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等•活性炭－去除水中的自由氯和有机物•反冲洗周期•连续循环•活性炭的更换•过滤•去除大颗粒的预过滤•微滤•超滤30•离子交换－去除溶解的离子杂质•注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；PH的调节和测量等等•反渗透－能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原去除•注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等•超滤－与反渗透相似，PH适应性较好•蒸馏－灭菌和除热原性能稳定，重现性强•紫外线•加热－控制制成的水的微生物指标31对工艺用水系统的要求–纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；–储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；–管道的设计和安装应避免死角、盲管；–储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；–注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。–注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。32•制备设施防止微生物的滋生和污染•储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类•储水罐的通气口•储水管道及其配置原则任何不流动的支管＝死水储水管道的管内流动速度应大于2m/s•使用点和取样点的设置•现场检测仪器设备33纯化水系统配置原则典型纯化水系统综合配置图系统中不使用除菌级过滤器，使用在工艺用水点。呼吸过滤器呼吸过滤器呼吸过滤器总有机碳原水反渗透水去离子UVPW储罐UV往使用点方向回水TOC2μm氯化罐砂滤中间储罐中间储罐反渗透絮凝剂水箱巴氏消毒器R1R2R3活性炭活性炭巴氏消毒器34•除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统•储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求[注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢密闭容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1，则PVC的污染程度就为7.6）]•储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器•一般采用多效蒸馏的方法•具备产生纯蒸汽的设备•注射用水的储存应80度保温、65度以上保温循环或4度以下存放，注射用水应在制备后的12小时内使用•总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口•储罐和管路要规定清洗、灭菌周期35注射用水系统配置原则影响配水系统设计的因素：1.与用水的连续性有关；2.与系统压力有关；3.与用水点的温度有关（高温、低温）；4.与用水点的多少有关；5.与不同温度用水点的分布有关。36注射用水配水系统的设计三、工艺用水系统微生物的控制37水系统微生物污染主要原因①进料水（革兰氏阴性菌）②使用了没有过滤器保护的排气口（外源性污染）③使用了质量不完善的空气过滤器（外源性污染）④被污染的出口处发生水的倒流（外源性污染）⑤排气口阻塞等（外源性污染）⑥配水系统内源性污染（a.设备;b.配水管道）革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。主要采用阻止微生物进入和繁殖的方法和对系统进行清洗消毒，降低系统内毒素。38管道优良设计的重要性纯水基本的颗粒、离子、有机物、气体、微生物等五大类污染物中，前四项都是受管材选择、施工工艺的影响，且较容易改善；微生物由于具有强大生命力，能够在管道内壁形成顽固的菌膜（一旦形成、极难去除），对微生物的预防除了对选择合适的管材和施工以外，最主要是设计时有明确而严格的