工艺研究和中试放大

工艺研究和中试放大化学反应的内因，主要是指参与反应的分子中原子的结合状态、立体构型和构象、功能基的活性、各种原子和功能基之间的相互影响及其物理性质等、它们都是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因，主要是指反应时的配料比、温度、溶剂、催化剂、pH值、压强、反应时间、反应终点控制和设备状况等。药物的化学合成反应大部分是有机反应，它们的反应速度一般都比较馒，因此，反应度问题常常成为药物合成的主要矛盾。搅拌搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会的重要措施，在一定程度内，搅拌，加速了传热和传质。这样不仅可以达到加快反应速度和缩短反应时间的目的，以避免或减少由于局部浓度过大或局部温度过高而引起的某些副反应。搅拌对于互不混合的液—液相反应、液—固相反应、固—固相反应(熔融)以及固—掖—气三相反应等待别重要。在结晶、萃取等物理过程中，搅拌也很重要。各反应所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽相同.若反应物料较桔稠，则搅拌器型式选挥颇为重要。有些反应一经开始，必须连续搅拌，不能停止，否则很容易发生安全事故和生产事故。如乙苯的硝化反应中，混酸是在搅拌下加入到乙苯中去的，因两者互不相溶，故搅拌效果关系很大，若突然停止搅拌，会造成安全事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停止搅拌的，否则将造成生产事故。常用的搅拌器1．桨式搅拌器桨式搅拌器是搅拌器中最简单的一种，制造简便，转速一般在20一80转／min。对于液—液互溶系统的混和或可溶性固体的溶解比较适用。2．框式或锚式搅拌器框式或锚式搅拌器一般来说仍屑于桨式搅拌器的类型。主要用于不需剧烈搅拌及含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的场合，但固体和液体的比重差不能太大。此类搅拌器在重氮化等反应中较为常用，其转速一般在5—60转／min。3．推进式搅拌器推进式搅拌器—般有三片桨n/r，呈螺旋推进器形式，如轮船上的推进器。此类搅拌器用于需剧烈搅拌的反应．例如，使互不相溶的液体呈乳浊状态．使少量固体物质保持悬浮状态，以利反应进行。此类搅拌器转速较高、一般在300一600转／m办最高可达1000转／m此对于搅拌低枯度各种液体有良好效果。4涡轮式搅拌器涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，它特别适用于混和粘度相差较大约两种液体、含有较高浓度固体微粒的悬浮液、比重相差较大的两种液体或气体在液体中褐充分分散等场合，转速一般可达200一1000转／m抗生素发酵车间大都采用此类搅拌器。搅拌器的应用搅拌在药物生产中的重要性已经越来越被人们所认识．而且，为此曾做过不少研究，也取得了较大的成绩。正确选择搅拌器的型式和速度．不仅能使反应顺利进行，提高收率，而且还有利于安全生产；相反．如果搅拌器的型式和速度选择不当、不仅产生副反应，降低收率，而且还有可能发生安全事故和生产事故。例1大量的实验证明，在抗生素发酵中，以采用转速140转／加n左右的涡轮式搅拌器为宜。由于菌种发酵需要氧气，所以必须有较高的转速，才能使得氧气在发酵罐内均匀分布，供茵种发酵需要，但转速过高，又带来耗能、耗资等缺点。所以只要搅拌器能粉碎空气、使其均匀分布、提供菌种发酵最低需氧量即可。例2铁粉还原岗位多数采用框式搅拌加铁链，推动沉淀箱底的铁粉的翻动，使其充分与还原物接触，从而达到还原的目的。这种搅拌器转速不高．一般办60转／min。例3环化反应岗位多数采用推进式搅拌器，因为反应是在液相中进行，而环化却是瞬间完成的，所以要求搅拌器的转速快，一般在300转／mm左右，一旦环台物(固体)生成，会阻止搅拌转动，此时应注意及时停搅拌，否则会烧毁搅拌器上的电机。如(TMP)的后一步环合，采用的是推进式搅拌器。随着反应的进行．即有TMP固体析出，当固体增加到一定程度时应停止搅拌，反应数小时后再进行后处理。中试放大当研究药物工艺的实验室阶段的任务完成后，一股都需要经过一个将小型试验的规模放大50一100倍的中试放大(或称中间实验)阶段，以便进一步研究在一定规模的装置设备中备步化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所不能解决或未发现的问题。虽然化学反应的本质不会因小实验、中试放大相大型生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件．则有可能随试验规模和设备等外部条件的不同而改变。如果把在实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地段到工业生产中去．有时会影响收军和质量发生溢料或爆炸等不良后果，甚至会一无所得。因此，搞好中试放大十分重要。试验的基本方法、中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法等：①经验放大法主要是凭借经验通过逐级放大(实验装置。中间装置。中型装置一大型装置)来摸索反应器的特征。在药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法．它也是目前药物合成科研中采用的主要方法。②相似放大法主要是应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。③数学模拟放大法是应用电子计算机技术的放大法，它是今后的发展方向。此外，近年来微型中间装置的发展也很迅速．即用微型小间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据，其优点是费用省，建设快。还有，国外在一般情况下不做全流程的中试放大(中间试验)，而只做流程中某一关键环节的中型试验。总之，近年来制药工业化中间试验的方法发展迅连，为加快中试放大的速度提供了良好的手段。小型试验进行到什么阶段才能中试呢？要制定一个统一的标准是比较难的列一些内容应该是具备的：(1)实验室小试收率稳定，质量可靠；(2)操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；(3)某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备(4)进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法。(5)已提出所需原料的规格和单耗数量；(6)已提出安全生产要求。中试放大采用的装置可以根据反应要求、操作条件等进行选择或设计，并按照工艺流程来安装，也可以在适应性很强的多功能车间中进行。这种车间一般拥有各种规格的中、小型反应附和后处理设备，各个反应箱除装有搅拌器外，各种配管可以通蒸气、冷却水或冰盐水等，釜上还附有蒸馏装置可以进行回流(部分回流)反应或边反应边分馏或减压分馏等、因此，能够适应一些化学反应的各种不同操作要求，有的反应釜还配备有中、小型离心机等；固—液混合物过滤一般采用小型移动式压滤器；此外．高压反应、加氢反应、硝化反应、烃化反应、格氏反应等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备。这种多功能车间可以适应多种产品的中试放大或多品种的小批量生产。在这种多功能车间中进行中试或生产，不需要强调按生产流程来布置生产设备，而是根据反应的需要来选用反应设备。中试放大阶段的研究任务该阶段的研究任务主要有以下十点，实践中可根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。(一)工艺路线和单元反应操作方法的最后确定在一股情况下，工艺路线和各步反应所采用的操作方法应当在实验室研究阶段就确定下来，但当原来选定的工艺路线和单元操作反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时．就应重新选择其它路线，再按新路线进行中试放大。I二)设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考察是否合适，对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。例如含水1％以下的二甲基亚矾对钢板的腐蚀作用极微，但含水达5％时，则对钢板有强烈的腐蚀作用，后经多次试验，发现它对铝的腐蚀极微弱，故可向用铝板制造的容器中加入含水5％左右的二甲基亚矾。搅拌器型式与搅拌速度的考察药物合成中的反应有很多是非均相反应，且反应热效应较大，在小型实验时，由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题表现不明显，但在放大中必须根据物料性质和反应持点，注意研究搅拌器型式和考察搅拌速度对反应的影响规律，以便选择台乎要求的搅拌器和确定适宜的搅拌转速。有时搅拌转速过快也不一定合适。例如由儿茶酚与二氯甲烷在固体氢氧化钠和含有少量水分的二甲基亚矾存在下反应的中试放大时，初时采用180转／min的搅拌速度，因搅拌速度过快，反应过于激烈而发生溢料。后来经考察，将搅拌速度降至56转／min并控制反应温度在90一100度，结果收率超过了小实验水平，达到90％以上。中型试制中的若干问题在工艺条件的考察阶段中，以下问题必须注意和解决(一)原输材料规格的过渡试验在对所设计的或选择的工艺路线以及各步反应条件进行试验研究时，开始要使用试剂规格的原辅材料(原料、试剂、溶剂等)，这是为了排除原辅料中所含杂质的不良影响，从而保证试验结果的准确性。但是当工艺路线确定之后，在进一步考察工艺条件时，就应尽量改用以后生产上所能得到供应的原辅材料。为此，考察某些工业规格的原辅材料所含杂质对反应收率及产品质量的影响，制订原辅材料的规格标准，规定各种杂质的允许限度。设备树质和腐蚀试验在实验室研究阶段，大部分反应是在玻璃仪器中进行的，但在工业生产中，反应物料要接触到各种设备材质，有时某种材质对某一化学反应有极大的影响，甚至使整个反应失收。例如将对二甲苯、对硝基甲苯等苯环上的甲基经空气氧化成羧基(以冰醋酸为溶剂，以溴化钻为催化剂)时，必须在玻璃或铁质的容器中进行．如有不锈钢存在，可使反应遭到破坏。因此．必要时可先在玻璃容器中加入某种材料，以试验其对反应的影响。另外，在研究某些腐蚀性物料对设备材质的腐蚀情况时，需要进行腐蚀性实验，以便为选择生产设备提供数据。反应条件限度试验通过上述工艺研究，可以找到最适合的工艺条件(如温度、压强、PH等)，它们往往不是一个单一的点，而是一个许可范围。有些反应对工艺条件要求很严，超过一定限度以后，就要造成重大损失，甚至发生安全事故。在这种情况下，应该进行工艺条件的限度试验，有意识地安排一些破坏性实验，以便更全面地掌握该反应的规律，为确保安全和正常生产提供数据。原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究在药物的工艺研究中，有许多原辅材料，特别是中间体和新产品．均无现成的分析方法。为此，必须开展这方面的分袄方法研究，以便制订出准确可靠而又简便易行的检验方法。反应后处理方法的研究一般说来，反应的后处理系指从化学反应结束直到取得本步反应的产物的整个过程而言．这里不仅包括从反应混合初中分离得到目的物，而且也包括母液的处理等。后处理的化学反应较少(如中和等)，而多数为化工单元操作，应认真对待。在合成药物生产中，有的合成步骤与化学反应不多，然而后处理的步骤与工序却很多，而且较为复杂。搞好反应的后处理对于提高反应的收率、保证药品质量、减轻劳动强度和提高劳动生产率都具有非常重要的意义。为此，必须重视后处理方法的研究。后处理方法随反应的性质不同而异，但在研究此问题时，首先应摸清反应产物系统中可能存在的物质种类、组成和数量等(这可通过反应产物的分离和分析化验等工作加以解决)，在此基础上，找出它们性质之间的差异，尤其是主产物或反应目的物区别于其它物质的持征，然后，通过实验拟订反应产物的后处理方法。在研究与制订后处理方法时，还必须考虑简化工艺操作的可能性，并尽量采用新工艺、新技术和新设备，以提高劳动生产率，降低成本。还必须指出，在对整个工艺条件的试验研究中，应注意培养工人熟练的操作技术和严谨细致的工作作风，操作误差不能超过一定范围(一般在21．5％)，以保证实验数据和结果的准确性。