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1工艺验证Processvalidation程秀温chengxiuwen@sina.com2012年3月6日内容20102010版版GMPGMP对工艺验证的要求对工艺验证的要求1FDA2011FDA2011版工艺验证指南的基本版工艺验证指南的基本内容内容2工艺验证的新思路工艺验证的新思路3工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国2010版GMP）收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU2001GMP)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）一、新版GMP对工艺验证的要求第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。理解：对验证的范围和程度进行风险评估，范围主要指影响产品质量的关键质量属性和工艺参数，程度主要指风险的大小。2确认与验证确认（Qualification)的定义：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（2010版GMP附则）验证（Validation）的定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（2010版GMP附则）验证与确认之间的关系：验证和确认本质上是相同的概念，术语“确认”通常用于设备、公用设施和系统，而“验证”则用于工艺，在此意义上确认是验证的一部分。（WHO）一、新版GMP对工艺验证的要求应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择昀难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图摘自：2010年4月SFDA药品认证管理中心培训课件一、新版GMP对工艺验证的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。理解：确认的项目：－厂房、设施（包括：净化空调系统、制药用水系统等）－设备（包括：生产、包装、清洁、灭菌、过滤等设备）－检测仪器、分析仪器等验证的项目：－工艺（包括：无菌灌装灌装验证）－检验方法－清洁方法－计算机系统。一、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。3一、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。理解：商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。目标：保持持续的验证状态，生产出能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。一、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。理解：再验证项目：以上六项发生变更时，产品质量回顾分析发生漂移时应当进行再验证。企业规定的再验证周期。一、新版GMP对工艺验证的要求第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。理解：根据工艺验证结果编制工艺规程，根据工艺规程编制操作规程和批生产记录。第二十三条质量管理负责人（二）主要职责：－9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；第一百五十二条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。一、新版GMP对工艺验证的要求附录1：无菌药品中的具体要求第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当昀大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的昀终处理或成品检验（包括无菌检查）。4一、新版GMP对工艺验证的要求无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和昀差条件。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。一、新版GMP对工艺验证的要求第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。一、新版GMP对工艺验证的要求第七十三条辐射灭菌应当符合以下要求：（二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。第七十四条环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：（二）灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。一、新版GMP对工艺验证的要求第七十五条非昀终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。5一、新版GMP对工艺验证的要求附录2：原料药中的具体要求第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。一、新版GMP对工艺验证的要求理解：关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。（2010版GMP附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。（药品GMP指南原料药）关键性定义：用来描述保证原料药符合质量标准必须控制在预订范围内的工艺步骤、工艺条件、试验温度，或其它有关参数或项目的限定性词汇。一、新版GMP对工艺验证的要求第二十二条验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。一、新版GMP对工艺验证的要求第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。6一、新版GMP对工艺验证的要求对条款的理解：1、工艺验证的定义：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。定义中的三要素：－文件化。要根据注册文件制定一个生产工艺，并进行验证。－标准化。根据注册文件设置参数和标准。－重现性。持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。一、新版GMP对工艺验证的要求2、工艺验证的目的：－有效控制关键操作,并保持持续的验证状态；－验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，应当能够始终生产出符合预定用途的产品；－应当能够始终生产出符合注册要求的产品。-工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于昀终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。一、新版GMP对工艺验证的