工艺验证

1工艺验证阮正帼2一、概述（一）目的：工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品3产品质量保证目标：1、产品的设计和生产应符合优质、安全和有效的原则；2、产品质量应产生在药品生产全过程中；3、生产工艺中的每一环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。4工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证；或指证明工艺可靠性和重现性的验证。FDA工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。（二）含义：5工艺验证的过程是：1、证实确认设计的过程；2、确立文件（标准和记录）的过程；3、提前发现问题的过程。验证时可做“最差条件试验”和“极限试验”。6“最差条件试验”指导致失败几率比正常工艺条件高得多的工艺条件。“极限试验”指以控制指标的上下限为工艺条件的试验。7（三）验证与确认验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果有文件证明的一系列活动。——《规范》附则（对象、目的、过程、体现方式）确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。——ISO8402验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。——ISO84028验证与认证：认证“第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给的书面保证。”药品GMP认证“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合GMP标准的确认。”是药品和药品生产的首要条件。（认证机构、认证依据、认证对象、认证标准、认证证书）9（四）工艺验证与工艺试验项目时间段内容目的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证产品正式投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺稳定、可靠10二、工艺验证方式与条件㈠前验证指在该工艺正式投入生产前必须完成并达到设定要求的验证。（新工艺的前验证是产品开发的终点，正式生产的起点。）111,条件：（1）处方已确定，并符合药典的投料原则；（2）中试已完成，关键的工艺条件已经优选；（3）中间产品、成品的稳定性试验已有结论；（4）已有全过程生产活动的详细技术资料。122，步骤：(产品验证)(1)予验证(中试)(2)运行验证(批量试产)(3)性能验证(批量复试3批)(4)产品验证(全流程系统验证)13㈡同步验证指该工艺运行的同时进行的验证。1，条件：（1）各环节生产操作的工序能力较充分；（2）过程监控计划较完善；（3）工艺试验工作较好，产品生产有相当把握；（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。142，步骤：(1)确定验证对象(2)确定验证文件依据(3)确定变量标准及限度范围(4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式(5)确定取样方式,检测方法数据分析方法(6)按规定进行验证试验并记录(7)数据分析结果结论,评价等(8)批准结论153，含义：同步验证实际上是在特殊监控条件下的试生产，有一定风险，需谨慎。同步验证后可同时得到：（1）工艺文件----经验证证实设计的工艺条件达到预定要求；（2）合格产品----经检验符合规定要求。16㈢回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，证实工艺适用性的验证。条件:1、历史资料较完整、健全；2、有以数值表示的检测结果；173、产品质量数据能反映出相应的工艺条件。4、生产较稳定，工序处于受控状态。“同步验证”，“回顾性验证”通常用于非无菌药品生产的工艺验证。18回顾性验证步骤：(1)确定验证对象(2)确定历史资料(3)按规定收集数据(4)数据记录、整理(5)数理统计分析(6)判断总结(7)结论批准(8)提供信息改正、提高19㈣再验证：指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证。条件：1、关键工艺生产一定周期后；2、工艺改变后；3、批次量发生数量级变更；4、趋势分析中发现有系统性偏差；5、法规要求或体系认为需要再验证等。20三、工艺验证的相关内容工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实，可靠。内容工艺验证涉及的相关验证包含了药品生产验证的各项内容。21㈠厂房验证适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。22㈡设施验证空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等须符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统满足工艺要求。23㈢设备验证设计、选型适应产品加工，满足工艺批量要求；安装、运行达到规定的各项技术指标；性能确认能符合各项工艺参数要求。24性能确认注意问题《1》先用空白料，再用实物模拟生产试验，可结合工艺验证进行，至少三批试验数据；《2》不应在验证时进行工艺条件的优选试验；《3》分清工艺条件和工艺稳定性考察的参数的运用。25㈣物料验证物料供应商QS的评估；物料稳定性试验；物料试生产，确立内控标准。26㈤：清洗验证清洗验证是指对设备、管道、器具等清洗有效性的验证。目的是证实所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。清洗方法包括清洗程序、频次、时间、器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法、测试方法与评价方法等。27清洗验证效果评价方法：《一》取样方法：1，洗液法----取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。2，擦拭法----常用清洁面签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被检样品。28《二》可接受标准1，残留量限度（1）化学残留量（化学残留物应10ppm.即上批产品对下批产品的污染10mg/kg）（2）生物活性成分（生物活性浓度应正常治疗日剂量的11000）（3）不得有可见残留痕迹29检测时需确定的参数下一品种的批量（A）最后一次清洗液体积（B）取样面积，一般25cm²（C）与产品接触的总表面积（D）取样效率，一般以50%计（E）同一组产品中显示药理活性最低剂量（F）同一组产品中日最高剂量（G）30可接受标准的确定10ppm0.001(‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E洗液法在某一波长处测定吸收度A0.05abs312，微生物限度一般微生物限度指标：洗液法50CFUml（纯化水对照）擦拭法100CFU棉签3,其他如pH值、澄清度、定性等32㈥检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。目的：人员------------清除操作误差；分析仪器------性能稳定；检验方法------适用性验证。当工艺条件无变化,且有完整的批检验记录或批生产记录,可收集一定批量的数据作回顾性验证。33适用性试验：（1）准确度试验---测定值与真值的接近程度；（如对照试验、空白、加样回收率试验等。）（2）精密度试验---一组测量值彼此的符合程度；（3）线性范围试验---线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品供试物浓度成比例的试验结果的能力；范围：利用给定分析方法取得精密度、线性均符合要求的供试物浓度的变化范围。（4）专属性（选择性）（5）检测限（6）定量限（7）重现性（8）耐用性等。34㈦产品验证：证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准，即在特殊监控条件下的试生产。产品验证是验证工作的最后阶段,是对各项验证工作的综合考察。产品验证是按产品工艺流程进行的系统的、全过程工艺的验证。35产品验证应进行的技术检验：1，批准的规格标准与实际合格产品的比较；2，确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；3，确定规格标准改变的控制程序。36㈧计算机系统验证：证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、重现的运行。1，内容计算机验证常用于工艺、质检、在线清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生产、检验数据控制，数额平衡等。372，程序〈1〉确认阶段1）预确认：系统定义---确定整个系统的流程；系统设计---编制功能需求内容；软件设计---软件系统的开发和管理。2）安装、运行确认：确认硬件安装符合技术要求；证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性38〈2〉验证阶段1）性能验证：基础数据验证---所有数据的检测和确认；系统验证---系统功能应符合设计规定；工艺验证---工艺过程控制系统，数据处理系统，检索系统和其它。2）再验证：当系统发生变更或使用一定时间后应再验证。〈3〉文件工作1）验证文件---方案、记录、报告、证书等；2）确立文件---安全、操作、维修、保养、培训等SMP或SOP.39各项验证的相关性设备性能确认产品验证品种剂型工艺验证厂房、设施验证物料验证清洗验证检验方法验证工艺参数（条件）产品性能（质量标准）重现性、可靠性符合性、稳定性基础目的40四，工艺验证程序1，确定验证项目---根据验证计划，提出验证项目；2，制定验证方案---由验证项目小组负责起草，方案内容应完整；3，批准验证方案---方案会签后由企业验证总负责人批准；4，组织实施验证---做好准备工作、修改或补充方案、认真记录、仔细分析；5，验证评价与结论—核对阶段小结与评价、汇总分析验证结果、提出最终评价与结论、编制验证报告；416，批准验证报告---验证总负责人审核、批准、并签署意见；7，发放验证证书---验证总负责人签发验证证书；8，验证文件管理---验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达；9，再验证-----------按验证报告中再验证计划定期实施。42五、工艺验证内容㈠主要内容:工艺参数的可控性与重现性收率与物料消耗的稳定性中间产品与成品质量的符合性43㈡注意1．验证前应有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）；2．各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；3．收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4．慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5．试验有足够的重复次数，证明其重现性。44六、工艺验证文件（一）验证管理文件1，验证管理规程（1）验证含义（2）验证机构与职责（3）验证范围（4）验证程序2，验证组织机构（如领导小组、项目小组）及机构与人员的职453，验证计划、立项、方案的编制与审批SMP4，验证报告的编制与审批SMP5，组织实施验证SMP1）必须是批准的方案；2）人员培训、考核，能严格执行方案、认真记录；3）做好准备工作：如物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及有关文件等4）调整、补充方案需经批准465）数据统计分析、认真总结、报告内容完整、结论明确；6）整理文件归档，确立文件执行企业“文件全过程管理规定”。6，前验证、同步验证、回顾性验证、在验证得SMP（含义、条件、步骤、注意等）7，验证文件归档保管SMP。47例（1）验证管理机构职责：1，制定和修订验证SMP或SOP，并组织实施；2，制定验证计划，并监督实施；3,组织验证方案的会审和审核工作;4，验证活动的组织和协调；5，参加有关项目的验证活动；6，验证文件的归档保管等。48例2，组织机构图验证领导机构验证管理部门（各验证项目小组）厂房设备工艺物料检验产品设施计量清洁监控其它49（二）验证项目文件1，验证方案（1）封面项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、批准人、批准日期等。50（2）概述方案文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。（3）内容验证对象、目的，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。512，试验结果及记录（1）测试数据的原始记录；（2）试验数据的汇总、整理与分析；（3）偏差分析与漏项说明等。523，验证报告（1）封面（2）概述验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结对应的验证方案，完整的验证记录，检查分析，可接受标准，结果评价等。53（4）验证结论及总体评价（5）再验证计划（6）确立的正式文件（7）审批者签名、日期4，验证证明验证合格证明或验证证书。54七，举例示例（一）包衣工艺验证项目名称：项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好