工艺验证与GMP认证

工艺验证与GMP认证姚日生教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2001至2005年）教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2006至2012年）教育部高等学校药学类专业教学指导委员会委员（2013至2017年）中国化工学会精细化工专业委员会委员安徽省药学会制药工程专业委员会主任委员安徽省教学名师奖（2013年）《药用高分子材料》“十一五”国家级精品教材奖（2011年）研究方向（抗骨质疏松、抗肿瘤和抗痒症）药物分子设计与合成（秸秆）生物质炼制（反应精馏耦合、气固非均相反应、高效冻干、等离子场）过程强化技术与设备制药工程专业建设与工程类课程教学目前在研项目国家“863”计划安徽省十二五重大专项制药工程专业国家级卓越工程师教育培养计划系统设计师设备/过程设计师产品/过程支持或操作工程师企业工程师或管理人员研究员与开发人员制药工程师1.1工程的历史和制药工程的发展工程人类改造自然的手段、过程与系统集成。工程在中国古代主要指土木建造。Engineering在西方最初意为古罗马军团使用的“撞城锤”，后泛指军事设施以及民用建造活动。“工程”一词在古代主要是指称运用技艺或技能进行土木建造活动。到18世纪末，因工程与自然科学的结合，工程活动由原来的技艺传统逐渐转变为具有科学理论指导的技术应用。到20世纪初，形成了将数学和力学等理论结合起来应用于工程实践的比较成熟的现代工程。1.制药工程技术-工程的基础和元素它是通过对客观事物运动机理的理解和经过巧妙构思的再加工而获得新的“工具性”（条件）手段，并由此创造财富。科学-认识自然的构成、本质和运动规律的知识。工程科学-工程技术的直接理论基础，活动主体-工程科学家。工程技术-在工程原理的指导下运用技术或技能进行具体的工程建造活动，不直接进行工程基本理论创新，活动主体-工程师。1.1工程的历史和制药工程的发展1.1工程的历史和制药工程的发展1938年1941年1962年1990年代合肥曹光明中药工程学制药工程及其历史与化学工程密切相关，也是化学工程的一部分。工程的历史是直接生产力的历史。1.1工程的历史和制药工程的发展1675年1747年1888年1997年合肥工大制药工程本科教育开启二战，在碳四馏分的分离和丁苯胶的乳液聚合、粗柴油的流态化催化裂化、青霉素规模化生产以及曼哈顿原子弹工程计划的研发过程中。1950年代，原上海化工学院设立了化学制药专业，原沈阳药学院设立了抗生素专业。1.1工程的历史和制药工程的发展1995年1998年1998年1990年代，制药面临新药研发成本、药品生产风险控制等难题，需要将效率和质量有机结合的新型制药工程人才。传统药学、化学工程以及管理专业分别培养的人才是难以胜任的。到2011年我国有63所高校设有制药工程专业硕士学位教育、当年招生数3174人。药品[pharmaceuticalproduct，《药品管理法》第一百零二条的定义]用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法、用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。活性药物组分[activepharmaceuticalingredient，API]药品中具有药理活性的一种原料药（组分）。中药以中医学理论体系的思想表述其性能、功效和应用规律的药物。在中医理论指导下并依据中药的“四气五味”、“升降浮沉”、“功效”、“归经”以及“君臣左使”等原则，利用天然药物进行配伍、组方而成的复方药或单味药材等。10种标准纳入美国药典，丹参药材及粉末2个质量标准已被《美国药典》正式采纳；中国药典委向美国提供的99个中药品种正在接受美国药典委的复核与审定；穿心莲、积雪草、肉桂、青篙、灵芝收入美国膳食补充剂法典。1.2药品、药品制造与制药工程药物制剂[pharmaceutics]为使用医疗用药需要，将原料药制成各种便于给药的“形态”，简称制剂。1.2药品、药品制造与制药工程药物[drug,学术界的定义]一类能改变人体局部或全身的某些生理功能而常用于保健、预防、诊断、治疗疾病的生物活性物质，其中也包括一些处理或防止环境、用具污染的物质，如消毒剂、灭菌剂等。药物可来源于天然的动物、植物、矿物，也可用人工方法通过生物发酵提取或化学合成制得。Drug药品制造（PharmaceuticalManufacturing）将原料经化学或物理加工成为新结构、新组成和/或新形态的产品和过程。这种制造仅允许在取得相应类别GMP证书的企业内进行。按照产品类型分为原料药制造、药剂制造、生物和生化制品制造以及医学诊断试剂和医用材料制造；其中，血和血浆等血液制品的生产不属于原料药制造，系生物、生化制品制造；按照制药的方法分为化学制药、生物制药、中药制药。药物制剂需要借助传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程技术等共同构成的制药工程技术来实现。1.2药品、药品制造与制药工程1.2药品、药品制造与制药工程药品的制造过程通常包括（化学的和/或生物的）反应或/和分离、加热、冷却、混合、溶解以及颗粒的大小与形状的形成与改变等步骤（工序），就像其他流程工业生产过程一样，药物的生产过程也需要有相应的设备，并通过一定的条件（工艺、物流器件、装备与厂房）将过程与设备连接在一起。其过程以及为其提供保障的（HVAC）和水系统等都必须符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。GMP要求制药企业，采用洁净技术消除污染，采取严格的人流物流和其他技术措施消除混药以及差错，采用精细成型加工技术和在线监控技术保证药品质量的稳定和均一。［具有特殊性］1.2药品、药品制造与制药工程制药工程运用药学理论和化学工程与生物工程原理等，研发制药技术和设备，指导药品生产所需系统和设施的设计与建设，实施制药技术与过程管理，进行药品生产。制药工程学科是药学、化学、化学工程与技术和生物工程为主并相互交叉的新型学科。利用相关自然学科的研究成果和本学科专业领域的工程技术基础及原理研究并揭示制药过程的基本规律，为制药工业技术的开发实施与药品的生产提供理论和技术支撑。（在一定程度上是）特殊的化学工程？应用药学？空气净化系统流程（图）空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段过滤稀释净化1洁净空气排风净化2反渗透纯水设备注射用蒸馏水设备饮用水软化水蒸馏水至车间用水点来自城市供水管网制水系统（与设备）生产过程装备与设施生产过程工程与技术工程设计（图纸等）科学与工程技术研究学科、专业与知识制药工程的体现形式制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变药物的物理、力学和生物性质的工程技术学科，是典型的过程工程。1.2药品、药品制造与制药工程制药产业需要制药过程和产品双向定位的专业技术人才。具有多种能力，掌握最新技术和交叉学科的知识，了解密集工业信息，熟悉全球和本国政策法规。能够利用所学专业知识和掌握的技能去分析解决药物生产及技术开发过程的实际问题，能有效地优化药物的开发和制造过程，为社会提供质量可靠的药品。在不违反法律并坚守从业基本道德的前提下为企业创造经济效益。大多数人认为制药工艺验证是美国人“发明的”-此项药品质量技术管控是US的FDA的TheodoreE.Byers和BernardT.Loftus提出的。Thetruthisthatmanyofourfundamentalconceptsofpharmaceuticalprocessvalidationcametousfrom“ValidationofManufacturingProcesses,”FourthEuropeanSeminaronQualityControl,September25,1980,Geneva,Switzerland,andValidationinPractice,editedbyH.Sucker,WissenschaftlicheVerlagsegesellschaft,GmbH,Stuttgard,Germany,1983.2.工艺验证三个关联词Qualification确认-针对设施、仪器和设备、原料和产品等，注重“做的结果”，保证“做的东西正确”。Validation验证-针对方法，注重“过程”，保证“做得正确”。Certification认证-依法认可制度。药品GMP认证-国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。法定认证机构-中国药品认证委员会（chinacertificationcommitteefordrugs,缩写为cccd）比如你要找一个（男/女）朋友：•首先必须是一个（男/女）的，你进行qualification（合格，限制）•然后她必须合乎你的要求：帅气/漂亮，能干大度/贤惠，你要进行Verification（确认）,主要是看看是否帅气/漂亮，能干大度/贤惠。•最后还要看是不是适合你：这时要进行validation（验证）。原辅料可以利用化学合成、发酵、酶促反应合成、重组DNA、从天然产物中提取或这些方法组合的工艺技术进行生产。间歇生产工艺提供的原料是可追溯的，连续过程可能在连续反应器中进行，对其唯一性识别或可追溯是不可行的。在经济上，对许多新的药物活性成分的生产，连续操作是不合适的而普遍采用间歇生产工艺；大多数药物用相同的辅料加工，且用量比活性成分高得多，因此，辅料生产工艺常常涉及连续过程。1.1原辅料生产工艺验证原辅料生产工艺验证-ProcessValidationofPharmaceuticalIngredients原料药-Bulkdrug药剂的生产，在所有步骤（单元操作）都在工艺验证范围内。例如，清洗、称重、量取、混合、混配、包装和贴签。原料药的生产，纳入工艺验证的是一些关键步骤（单元操作）。但关键步骤并不是仅限于最后一步，能够包括引入主要分子结构元素、导致主要化学转化，以及引入重大杂质或除去重要杂质的步骤。为了达到验证的目的，制造商应该确定、管控和监控影响活性成分（API）重要质量指标的关键工艺参数。与质量不相关的工艺参数，比如，控制使能耗或设备使用最低的变量是不必包括在工艺验证中的。•确定关键工艺参数的途径涉及制订“关键步骤的分析”。•在为了确定那些可以影响整个工艺特性的关键过程变量的工艺确认阶段，制造商面临单元操作（反应步骤、结晶和沉淀分离）的挑战。Figure1WorkinginparallelAPI生产初始配方研发API药品药物发现分析方法研发化学工艺研发配方研发新药注册申请临床API生产临床药品生产分析方法验证化学工艺持续研发混配工艺研发工艺验证新药申请与许可前审查药品生产化学工艺研究可单用分析方法作为API和药品之间的重要技术桥梁。从开发、临床研究、工艺研发和工艺验证到生产各阶段。工艺验证应证实每个API杂质情况在限定的范围内，在工艺开发或用于临床和毒理研究的批量生产期间确定的杂质情况是可比较的或比历史的数据更好。A.杂质FDA指南对药用物质的杂质要求单杂不超过0.1%并应该是用一个可验证的分析方法充分地表征和定量。USP允许在药物活性成分中存在不超过2%的一般无毒性杂质。杂质包括：残留原料、中间体、试剂、副产、降解产物、催化剂、重金属、电解质、助滤剂和残留溶剂等对APIs成功的验证项目的目标之一是杂质情况控制维护以及保证污染物和杂质量尽可能的小。为了实现可追溯，对生产的每一批API都应该在批结束的报告中列出以下信息：批号和量Batchidentityandsize生产日期Dateofmanufacture生产地点Siteofmanu