工艺验证及清洁验证

1工艺验证及清洁验证工艺验证及清洁验证钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20102010年年33月月44日日武汉武汉工艺验证工艺验证((ProcessValidationProcessValidation))3钱应璞‰工艺验证的基本概念„工艺验证(PV)的定义„工艺验证：指设备正常介质供应条件下，在工艺运行参数下进行的验证。它一般包括PQ或PV，包括清洁验证；„FDA关于工艺验证的定义„工艺验证(ProcessValidation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定地生产出符合预设标准和质量的产品(FDA工艺验证指南总则1987)。„Establishingdocumentedevidencewhichprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes4钱应璞‰欧美工艺验证的有关内容„欧盟、WHO验证指南、ICHQ7A–API生产的GMPs.„设计确认（DQ）„安装确认（IQ）„运行确认（OQ）„性能确认（PQ)„再验证„FDA工艺验证指南（2008年11月新版草案）„工艺设计„工艺确认„工艺监督(持续的工艺确认)„工艺确认„设备稳定性(设备确认)„批次一致性(性能确认)„设备验证5钱应璞‰欧美工艺验证的有关内容„21CFR第11部分„只适用于根据监管机构法规要求创建，修改，保存，归档，调出或传送的电子记录…„11.10a)系统的验证，以保证准确性，可靠性，稳定的预定性能以及辨识无效或篡改记录的能力。„欧盟法规„GMP要求生产商决定需要什么样的验证工作，以显示对于其特定操作的关键部分的控制…应采用风险评估方法决定验证的范围与内容。6钱应璞‰验证的目的与前提„工艺验证的目的„为系统控制提供文件化证据；„评价生产方法；„保证工艺和产品达到标准；„保证可靠性；„保证产品均一/均匀。„工艺验证的前提条件：„所有前期验证都已完成；„各种生产工艺文件都已具备；„质量标准；„取样计划：成品和中间控制；„验证生产次数；„成品稳定性试验。2钱应璞ƒ支撑工艺验证PV的基础ƒPV即证明在此之前的行为能保证符合要求质量的产品能够继续持久地生产。‰工艺验证的基础PV药品说明书性能试验ＯＴＯＱＩＱＤQ操作程序SOP清洗工艺、公用工程设计分析检验方法制剂设计基础研究公用工程狭义的工艺验证广义的验证(ＰＱ)8钱应璞8‰工艺验证的阶段性„分为三个阶段„第一阶段„工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺；„第二阶段„工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产；„第三阶段„持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。9钱应璞‰工艺验证的阶段性„新版GMP修订稿要求第一阶段第二阶段第三阶段第一百四十九条第一百五十二条第一百五十条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。10钱应璞‰工艺验证的一般步骤工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告验证成功更新产品表工艺被验证验证方案验证报告修改验证方案否否是是11钱应璞‰工艺验证的一般步骤识别设备系统研发实验编写验证方案实施测试实施测试数据评价数据评价结果报告结果报告结果正确否？结果正确否？yes修正方案改进实验数据收集数据收集验证体系系统修改?数据评价数据评价结果报告结果报告正确不正确修正方案改进实验验证体系系统修改?12钱应璞‰工艺流程与取样计划„工艺流程包括的内容：„设备；„仪表和控制系统；„原材料和中间产品；„批生产记录和设备历史记录；„标准操作程序；„中间产品和成品的检验；„工艺验证的取样计划„对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；„如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；313钱应璞‰工艺验证的执行过程和验证报告„按照确定的验证方案执行验证过程；„验证试验至少应进行三批；„报告与IQ/OQ方案的格式和参数设定应相同；„报告中应确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行有效说明；„应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。14钱应璞‰工艺验证的适用范围„工艺验证适用于所有关键工艺„口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）；„口服或外用液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、密封等）；„膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）；„原料药(各步合成反应、精制、烘干、包装）；„无菌产品（灭菌、过滤、灭菌灌装等）；„药液稳定性验证方案；„培养基无菌灌装模拟试验；„生产过程使用的清洁工艺；„生产过程使用的消毒剂与消毒效果。15钱应璞‰工艺验证的种类„前验证（ProspectiveValidation):是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。„同步验证(ConcurrentValidation)：指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动。„回顾性验证(RetrospectiveValidation)：回顾性验证就是用已经积累批生产、检验、控制数据的已上市产品的工艺验证。„再验证（RevValidation)：指一项生产工艺、一个系统或设备经过验证并使用一段阶段后，旨在证实其“验证状态”没有漂移而进行的验证。16钱应璞‰工艺验证的关键步骤„并不是所有的工艺步骤都需要验证；„要将验证的重点放在关键工艺步骤上；„关键步骤包括：„任何改变产品形状的步骤；„所有影响产品均一性的步骤；„所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；„包括延长储存的步骤。17钱应璞‰经证实可接受范围(PAR)„经证实可接受范围(ProvenAcceptableRange)„PAR法是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在PAR范围之内。„最差条件(WorstCase)概念„位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。„时间，温度，压力，混合速度，变化比率操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘典型工艺验证典型工艺验证一、原料药与口服制剂工艺验证；二、无菌药品生产工艺验证；4一、一、原料药与口服制剂工艺验证原料药与口服制剂工艺验证20钱应璞‰原料药与口服制剂的工艺验证„FDA于2004年1月关于原料药的指导原则要求„流程图„要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过程控制及控制点等工艺过程和过程控制的描述„除了详细的工艺操作方法外，还要包含„每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准；„设备类型（含材质）；„母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的回收操作方法；„过程控制„含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等。21钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„强调原料药生产工艺的验证„证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。„关键步骤„指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。22钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„关键工艺参数„指那些已证实对质量属性有影响的参数。„有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等；„引起化学反应的步骤；„改变温度或pH的步骤；„多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；„引入或除去一些关键杂质的步骤等。23钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„关键工艺参数的划分„质量因素„当生产操作超出此参数范围，可能会影响产品的质量；„安全因素„当生产操作超出此参数范围，可能会引发安全方面的风险；„环保因素„当生产操作超出此参数范围，可能会对环保方面造成负面影响；„经济因素„当超出此参数操作范围，将会对成本、收率造成负面影响。24钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„工艺验证的一般要求„批次„至少生产3个连续批次，以验证生产工艺和生产操作规程的可行性和重现性；„新产品验证时，可先进行至少一个批号的工艺验证，根据验证的数据，调整某些工艺参数和设备操作，修订标准工艺操作规程，起草工艺验证方案并实施；„规模„一般按商品批量的100%（80%-120%）进行验证，即:验证的有效范围在所有验证批号的平均验证规模的80%~120%之间。525钱应璞双锥干燥器500L溶解罐取样点1蒸汽十万级区压滤器氮气T纯化水500L结晶罐离心机冷却水取样点2纯化水筒式过滤TP粉碎‰原料药的工艺验证(续)„口服原料药工艺流程26钱应璞真空加热制冷CIP/SIP洁净区域(开口区域)非洁净区域非洁净区域‰原料药的工艺验证(续)精制系统的设置27钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„无菌原料药的生产区域分配合成工艺无菌区非无菌区28钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„无菌原料药生产验证„灭菌工艺验证；„无菌工艺验证；„压缩空气验证；„工艺用水系统验证；„空调系统验证；„消毒剂消毒效果验证；„无菌检验方法验证；„保留时间验证；„更衣程序验证；„系统再验证；29钱应璞‰原料药的工艺验证(续)„无菌原料药关键工艺的确认(DQ)„关键工艺由设备完成，因此应围绕关键设备完成的工艺确认进行„精干包工艺确认„搅拌工艺；„过滤工艺；„清洗工艺；„挤压工艺；„干燥工艺；„产品排出工艺。原料反应器多功能过滤装置产品多功能过滤装置传统流程原料反应器过滤器离心分离机干燥机产品结晶釜搅拌过滤搅拌过滤30钱应璞„经反应釜、结晶釜等生产的原料一旦放到多功能过滤装置中（若有必要也可放在同一釜中进行），不需从容器中取出、转移，而是靠气、液体的移动进行过滤、搅拌、滤饼清洗、脱液、干燥、滤饼排出，而且全部工艺流程在单一设备中、在密封状态下由计算机自动控制。因此具有不会污染、易清洗、占地面积小，符合GMP要求。‰无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续)搅拌浆内夹套出入口滤液出口滤板本体法兰快开装置产品排出口排料阀浆叶筒体夹套机械密封驱动部631钱应璞‰无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续)7、滤饼排出„干燥后的滤饼通过搅拌浆叶移到排出口，并自动排出。„无菌原料药滤饼排出的无菌保护是关键。排料阀32钱应璞无菌原料药出料隔离器保护‰无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续)33钱应璞‰无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续)„原粉在隔离器内的分装34钱应璞‰口服制剂工艺验证„口服片剂的工艺验证-围绕关键工序进行„直接压片与制粒压片„湿法制粒与干法制粒„湿法制粒压片粉碎过筛混合润湿或粘合剂崩解剂、制软材制湿颗粒干燥整粒润滑剂崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣药物原料粉碎过筛填充剂粘合剂、混合滚压薄片重压成大片碾碎整粒润滑剂崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣„干法制粒压片35钱应璞‰口服制剂工艺验证(续)„口服片剂生产工艺流程清洁外包装总混压片铝塑包装外包装成品入库成品检验外加辅料中间品检验内包材检查10万级配料一步制粒整粒3