工艺验证的一般原则和方法

 工艺验证的一般原则和方法 （讨论稿） 目录一、前言.................................................................1二、背景.................................................................1三、对企业的建议.........................................................3（一）工艺验证的一般考虑.................................................3（二）药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容.............................31、第一阶段——工艺设计...............................................32、第二阶段——工艺评价...............................................53、第三阶段——持续工艺确证...........................................8四、文件整理..............................................................9五、分析方法.............................................................10附注.....................................................................11工艺验证的一般原则和方法一、前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是对生产化学药品以及生物制品，包括活性药用成份（API）或原料药的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南【1】进行了整合。生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，注册申请人可以参照相关指南确定哪些信息应包括在内。本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件平台），这些常整合到现代药物生产设备中。当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。二、背景本指南是对工艺验证的现行思考，与FDA1987年发布的工艺验证的一般指导原则的基本原则一致，本指南提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP-基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。根据相关法规应当对生产工艺进行设计和控制，以确保生产过程中的物料和终产品满足其预定的质量标准，而且产品应具有质量的可靠性和重现性。有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用1这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。本指南将工艺验证活动描述为三个阶段。第1阶段–工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。第2阶段-工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。第3阶段–持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。本指南描述了每一阶段的典型工作内容，但实际上，有些内容在不同的阶段可能会重叠。在上市销售给消费者使用前，生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证，即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，始终如一地生产出符合要求的优质产品。一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验，这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。生产企业应当：了解变化来源监测变化的存在与程度理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品上市销售的可行性。如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力，就不可能带来对质量的全面保证。在工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态，以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。2三、对企业的建议（一）工艺验证的一般考虑在产品生命周期的各个阶段，良好的项目管理与在生产获得的科学信息将使得工艺验证更加有效和高效率。这些规范应确保统一收集和评估有关生产过程工艺信息，减少对多余信息的收集与分析，在后期的产品生命周期里加强利用这些资料。建议以整合【2】团队的方式进行工艺验证，其中包括来自于各个不同的专门学科（包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证）的专家。项目计划以及来自于高级管理层的全力支持是必不可少的成功要素。在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察与之关联或确认有关的产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的产品生命周期阶段建立的书面程序进行审批。（二）药品生命周期中的工艺验证阶段与实施下面的小节描述了推荐的阶段和具体实施。1、第一阶段——工艺设计：（1）建立和获得工艺知识与理解工艺设计是定义在商业化生产工艺的研究，该过程能较好的反映在药品生产和主控文档中。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。一般来说，早期工艺过程设计实验不需要在cGMP条件下进行。但是，早期的工艺设计应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范实施。该建议与ICH-Q10行业指南“药品质量体系”是一致的。控制过程的各种决策以及依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。当然，也有例外的情况。例如，清除病毒与杂质的清除会直接影响药物的安全性，即便是小规模地实施，也应当在cGMP条件下进行。质量部门应如同对待典型的规模化生产，参与这些研究。产品开发的研究为设计阶段提供了关键的数据，如剂型选择、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的制备过程信息，在工艺设计阶段可以为规模化生产的工艺设计提供实验依据。当然，在该阶段获得的所有信息和参数是3否能较好的满足规模化生产工艺的设计，仍不可预测，应考虑大生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。同时，可设计代表规模化工艺的小试或中试规模的模型以评估这些变异。但是，这种小规模的工艺设计并不仅是注册申请的期望（除非该过程设计失败），这种工艺设计应该包括在商业化生产的工艺控制范围内。同时也应该包含在具有很高风险的多种生产状态下。能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于对制备工艺的深入了解。实验设计（DOE）研究通过揭示工艺设计的相互关系，包括在可变输入（例如成分【3】特性或工艺参数）与结果输出（例如在线的中间物料、中间体或终产品）之间多种因素的相互作用，可以帮助对工艺知识的理解。风险分析工具可用于筛选DOE研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数以获取最大化的知识。DOE研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。其他的研究，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估，并对规模化工艺的性能进行预测。这些研究还可以提供能够用于模拟规模化生产的过程信息。计算机化或模拟某些单元操作及其动态，能提供对工艺的理解并避免大规模生产时出现问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表规模化工艺，包括任何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。至关重要的是，要把这些了解产品的研究和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制策略进行优化或变更的时候更为有用。（2）建立工艺控制策略对工艺知识与理解是为了每个单元操作与总体过程建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制策略的设计可以减少变异输入，在生产中调整输入变异（并以此减少对输出的影响），或将两种方法结合起来。工艺控制需关注变异性以确保产品质量。工艺控制可以由物料分析及对重要处理环节的设备监控构成。通过工艺的控制，可以确保产品的质量在可控制的范4围内。需要注意的是，下列情况下，通过操作参数限度和在线实时的工艺监测对工艺的控制是必不可少的：1）由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测（例如病毒的清除或微生物污染）；2）当中间体和产品不能够很好鉴别，其影响质量的特性参数不能很好确定，这些控制应包括在生产过程的主控文档与控制记录中。更先进的过程控制策略，如过程分析技术（PAT），用于实时分析与控制回路来调整工艺条件，可使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT战略中，工艺确认的方法将不同于其他的工艺设计。关于PAT工艺的进一步信息参见FDA的PAT工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”【4】。已经计划的规模化生产与控制记录（包含操作限度与工艺控制的总体战略），应转到下一阶段进行确认。2、第二阶段——工艺评价：在工艺验证的工艺评价阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的规模化生产。这个阶段有两个要素：设施设计、设备与公用系统的确认，以及性能确认（PQ）。在这一阶段，必须遵守符合cGMP的程序。（1）设施设计、公用系统与设备的确认生产设施应当按照cGMP法规正确设计。至关重要的是，要采取行动以保证适当的设施设计以及在PQ之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途且运行正常的活动，在指南草案中被称为是“评价”。这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。公用系统与设备的评价一般包括以下方面：基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。核实公用系统与设备已按照其设计标准进行安装（例如用适当的材料按设计建造，正确地连接和校验）。核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括对设备或系统的功能在负荷条件下的挑战试验，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括在日常生产过程中可能存在的干预、中断以及重启功能。操作范围应有根据日常生产的需要进行调节的能力。5公用系统与设备的评价可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理区分某些活动的优先次序，并能辨识评价活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识：1）所用的研究或