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真菌毒素相关卫生标准实施技术要点计融研究员中国疾病预防控制中心营养与食品安全所生物毒素定义•生物毒素又称天然毒素•指任何生物体产生的对其他生物物种有毒害作用的各种化学物质•生物毒素是一类具有重要意义的生物源性化学物质。•生物毒素是不可自我复制的有毒化学物质根据生物毒素来源分类•细菌毒素•真菌毒素•植物毒素•动物毒素•海洋生物毒素毒素的起源•毒素产生实际为其宿主的保护机制•植物：–由于生物毒素的缘故，可以食用的植物数量远远小于不可用的植物数量。–在古人了解到加热可以灭活许多毒素之前，他们大部分都是食肉者。•动物的情况与植物大致相同。食品生物毒素特点•结构：–结构不同的化合物–结构的微小变化可导致功能变化•生物学测定是唯一保险的途径生物毒素毒性反应的条件•由于机体的先天代谢异常或某些反应，导致摄入正常量的正常食品组分引发毒性反应。•摄入正常量的正常食品组分引发诸如过敏反应的个体非正常敏感反应。•正常食品摄入不正常的量，引发毒性反应。•非正常食品组分，而摄入非正常量。•食用多种类型的食物。•扔掉过期食物。•适当地贮藏食物。•不要抱有只要是“天然”的，它自然就安全的想法。•适当地对食品进行预处理和烹调。•扔掉擦伤、损伤或是变色的食物。•扔掉那些有异味或是不新鲜，或者有苦味的食品。真菌毒素污染是重要的食品安全问题•影响全球食品与饲料谷物产出的四分之一•真菌毒素能引起致死性的急性疾病，并且与癌症风险增高有关•一般加工方式难以去除涉及真菌毒素的主要标准•食品中真菌毒素限量•粮食卫生标准•其它相关卫生标准我国卫生标准涉及的真菌毒素•黄曲霉毒素B1•黄曲霉毒素M1•脱氧雪腐镰刀菌烯醇•赭曲霉素A•玉米赤霉烯酮•展青霉素黄曲霉毒素B1•毒性最强的真菌毒素•研究最清楚的真菌毒素•制定限量标准国家最多的真菌毒素•黄曲霉毒素B1（AflatoxinB1,简称AFB1）污染最为严重，而且毒性也最大。黄曲霉毒素是肝毒性毒素，属于极毒物质，也是极强的致癌物，国际癌症研究机构（IARC）已经将AFB1列为人类致癌物。在全世界范围内，能产生黄曲霉毒素的曲霉菌以及食品的黄曲霉毒素污染在湿热地区非常普遍。自从黄曲霉毒素被发现以来，就因其极强的急性毒性和致癌性而备受关注，对其进行了大量研究。•黄曲霉毒素B1具有极强的急性毒性和致癌性，肝脏是其主要靶器官。黄曲霉毒素B1被列为极毒物质，实验结果显示，其剧烈的毒性比人们熟知的剧毒药氰化钾还要强10倍，就其致癌性，AFB1几乎是当前发现的最强的化学致癌物。AFB1对多种动物经口LD50（以体重计）动物LD50(mg/kg)动物LD50(mg/kg)鸭雏0.24猫0.55大鼠（生后第一天）0.56猪0.62大鼠（生后第二天）1.0狗1.0断乳大鼠（雄）5.5豚鼠1.4断乳大鼠（雌）7.4鳟鱼2.2大鼠（雄，体重100g）7.2猴7.8大鼠（雌，体重100g）17.9小白鼠9.0兔0.3地鼠10.2对人类的危害•人类急性黄曲霉毒素中毒虽然在发达国家很少见，但已在世界许多地方主要是发展中国家有报道，比如第三世界国家乌干达、印度等。它引起人的中毒主要是损害肝脏，发生肝炎,肝硬化,肝坏死等。主要症状有胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、肝区触痛，严重者出现抽搐、昏迷以至死亡并伴有脑水肿、肝、肾、心的脂肪浸润。•所记载的最严重的人类急性黄曲霉毒素中毒发生于1974年秋天，当时印度西北部相邻的两个州的150多个村子发生的黄曲霉毒素中毒。397人中毒，108人死亡。这次爆发主要由于摄入了污染的玉米，黄曲霉毒素在0.25到15mg/kg之间。据估计AFB1每日摄入量至少55μg/kg体重，摄入天数不能确定。病人经历了高热、快速发展的黄疸、四肢水肿、疼痛、呕吐以及肝肿胀。有人报道了这次爆发非常罕见并且值得注意的特征：一个村子的人在出现症状之前出现了类似狗的一种致死性的疾病。病理组织学检查发现广泛的肝胆管增生以及纤维化并伴有消化道出血。还有一次黄曲霉毒素中毒是1982年肯尼亚报道的。有20人住院，死亡率60%；估计每日摄入量至少38μg/kg体重，天数不能确定。致癌性•黄曲霉毒素几乎是最强的化学致癌物，其致癌力是奶油黄的900倍，比二甲基亚硝胺诱发肝癌的能力大75倍，比3，4－苯并芘大4000倍。它主要诱使动物发生肝癌，也能诱发胃癌、肾癌、直肠癌及乳腺、卵巢、小肠等部位的癌症。对人类的致癌性•关于黄曲霉毒素B1对人类的致癌性还不能确定，但在亚洲和非洲做的流行病学研究揭示黄曲霉毒素摄入与原发性肝癌之间存在一定的相关性。IARC对黄曲霉毒素进行了多次评价，1993年在回顾总结动物实验资料和人类流行病学资料的基础上，进一步对黄曲霉毒素的致癌性进行评估，认为有足够的证据说明黄曲霉毒素B1对人类的致癌性。产生黄曲霉毒素的真菌•黄曲霉毒素是由曲霉属中的黄曲霉（Aspergillusflavus）、寄生曲霉（Aspergillusparasiticus）和少数集峰曲霉（Aspergillusnomius）产生的，曲霉菌是一种广泛分布在世界各地的常见腐生菌，是生长在许多农作物植物残骸和土壤中的腐生物，在空气、土壤或污水中均可能存在。•曲霉菌在世界范围内广泛分布，而在多雨、湿热的热带气候地区更为普遍，因此黄曲霉毒素污染在非洲、亚洲和南美洲的气候湿热国家更为普遍，但在气候温和的欧洲和北美洲也有发生。不同曲霉产生的毒素种类不同，黄曲霉只产生黄曲霉毒素B1和B2，而寄生曲霉和集峰曲霉除产生上述两种毒素外，还能产生黄曲霉毒素G1和G2。黄曲霉毒素限量标准的制定与经济和管理的关系•黄曲霉毒素是基因毒性致癌物，即使再低的剂量也可以导致基因突变，基因突变积累到一定程度就可能导致癌症的发生，因此对于黄曲霉毒素，没有一个绝对安全的量，正因如此JECFA的评价中提出黄曲霉毒素的摄入量应降到最低可实施水平以尽可能降低可能造成的危害。由于人们已经充分认识到发现黄曲霉毒素污染的广泛性和不可避免性，因此在制定这类标准时要综合考虑健康损失和经济损失。如果标准定的过于宽松，以至无法防止急性中毒的发生，这种标准根本起不到保护健康的作用，无论是在发达国家还是在发展中国家都是不能接受的；而如果标准过于严格，以至于不只在管理控制上的花费大大增加，还造成粮食的浪费，而所取得的健康收益相对于这些经济代价又微乎其微。所以在经济和健康之间平衡点的定位上，与国家的经济发达状况、可接受的健康风险等因素有关。各国标准化状况•食品中黄曲霉毒素的限量标准一直为世界各国和国际组织所关注。许多国家都制定了相应的标准对黄曲霉毒素进行控制。FAO对各国真菌毒素标准制定的情况进行了多次全球范围的调查，根据其调查资料，至2002年底，至少有98个国家制定了食品或饲料中真菌毒素的限量标准（EuropeanMycotoxinAwarenessNetwork），而这些制定标准的国家几乎都制定了黄曲霉毒素标准。•根据已发表的1995年（FAO,1997）的调查资料，可以看出以下几点：•是否制定标准与国家的发达程度有关，例如在欠发达的非洲制定标准的国家相对少，而发达国家多数都制定了相应标准；•各国制定的标准限量值相差很大，标准的严格程度与国家的发达程度有关，发达国家倾向于制定严格的标准，而发展中国家的标准相对宽松，另一方面一个国家在世界食品贸易市场中的地位也影响其标准制定，农产品出口国的标准更加宽松，而进口国的标准相对严格。两大阵营•当前在黄曲霉毒素标准制定方面，国际上主要存在两大阵营，一方面是以欧盟为代表的农产品进口国，另一阵营是主要农产品出口国和广大发展中国家，主要是美国及包括中国在内的亚洲国家等。以欧盟为首的农产品进口国，认为黄曲霉毒素是致癌物，应该尽量减少人群暴露量，主张标准定得越低越好；而另一阵营认为过分的追求零风险，标准过严实际上造成了贸易壁垒，阻碍产品出口，给广大农产品出口国尤其是发展中国家造成严重经济损失，而又不能取得明显的健康收益。CAC•食品法典委员会(CAC)是由联合国粮食和农业组织(FAO)和联合国世界卫生组织(WHO)共同创建的，是全球唯一的一个在食品安全领域的国际资讯组织，负责协调各成员在食品安全领域中的技术法规、标准的制定工作。FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会（JECFA）是由FAO和WHO共同创建的独立的委员会，主要研究和评估食品中的化学物质，有毒物质，其他污染物和兽药残留量，是FAO、WHO、FAO和WHO成员国以及CAC的科学建议团体。通常通过食品添加剂和污染物法典委员会（CCFAC）向CAC提供有关食品添加剂、污染物和天然毒素的科学建议，CCFAC在JECFA评估的基础上制定有关的标准。CAC黄曲霉毒素B1限量标准•CAC从1963年就制定了食品安全和卫生原则，包括设定天然和环境毒素如真菌毒素的建议性标准。1966年首次提出了花生中总黄曲霉毒素的限量水平为30µg/kg，至1975年，将其修订为15µg/kg。•根据SPS和TBT协定的规定，各成员国在发生食品贸易争端时，必须以CAC的标准或风险分析的结论为依据，可以在WTO争端解决机构中解决。在美国和欧盟之间的几次贸易纠纷中调用了法典标准，说明了法典标准的重要意义•虽然CAC标准具有重要意义，但由于CAC标准是建议性的，不是强制性的，从当前黄曲霉毒素标准情况看，直接采用CAC标准的国家还比较少。从1996年FAO的调查资料看，采用CAC标准的国家只有巴拿马、摩洛哥等少数国家。一方面多数国家长期以来形成的管理体制不会一下子改变，更重要的是，由于关系到国家切身利益，不同国家在标准制定方面的立场不同，发达国家与发达国家之间、发达国家和发展中国家之间形成了泾渭分明的若干利益集团。在黄曲霉毒素标准问题上主要是农产品进口国与出口国之间的纷争。1987年和1996年全球黄曲霉毒素限量标准（µg/kg）中位数和变化范围以及有相应标准的国家数19871996中位数范围国家数中位数范围国家数食品黄曲霉毒素B140-502940-3033食品黄曲霉毒素B1+B2+G1+G270-503080-5048儿童食品黄曲霉毒素B10.20-540.30-55牛奶黄曲霉毒素M10.050-1130.050-117饲料黄曲霉毒素B1305-100016205-100019饲料黄曲霉毒素B1+B2+G1+G25010-10008500-100021CAC黄曲霉毒素M1标准•有关牛奶中黄曲霉毒素M1的标准是0.05µg/kg还是0.5µg/kg，一直以来是争论的焦点，经过CCFAC33次会议讨论并提交CAC24次大会最终通过第8步通过了0.5µg/kg的标准。