有机合成工艺优化

有机合成工艺优化以及单元操作讲授：李工医药化工的特点1、涉及学科较多：化学（有机化学、物理化学、结构化学、分析化学、环境工程等等）、物理、工程机械以及相关辅助学科；2、高能耗、高污染、高风险行业。生产型企业工人需具备的素质1、具备最基本的化学以及物理知识，了解相关法律法规，如：环保、安全；2、具有过硬的操作技能；3、较强的安全环保意识。区分化学以及物理变化过程举例说明过硬操作技能举例：加热、降温、过滤、离心、干燥等药厂生产技术定义1、技术进步：在现有生产工艺的基础上，进行改进。提高产品收率以及质量、提高设备利用率以及增加产能、缩短工序时间以及降低能耗、减轻环保压力增强操作安全性等方面入手，达到降低生产成本、清洁生产的目的。2、技术支持：配合相关部门，及时有效的处理及时问题。3、技术管理：配合QA完成相关的文件性工作，如试产方案、工艺验证方案、工艺规程以及批生产记录的制定；及时对项目进行总结，完成小试总结报告以及工作总结。技术进步主要针对技术进步，而技术进步与有机合成工艺优化息息相关。以下主要针对工艺优化方法以及手段进行经验的总结。工艺分解所有化学合成药品都由一个或者若干个工序组成，如地塞米松除精制过程由8个工序组成：消除、还原、环氧、格氏、上氟、上碘、置换、水解。药品生产除精制之外，一个工序一般由一个或多个化学合成反应组成，地米消除反应仅仅为羟基脱水成双键，而格氏由加成、氧化以及还原才生成目标产物。一个工序主要组成为：反应过程、后处理。后处理由一个或多个化工单元操作组成：蒸馏、萃取、结晶、分离、干燥等等。目前概况1、技术人员不懂得对工艺进行分解：作为生产技术人员拿到工艺或者是工作安排之后，首先应该对工艺进行分解。是什么反应？后处理过程涉及到多少化工单元操作，每个单元操作控制点是什么？要做一个初步的了解，之后才开始着手实验。2、很多从事药品生产技术工作的人喜欢做到最后产品，计算收率以及关注质量。事实上在最初接触某产品某工序的时候，我们都无法排除药品在提纯过程的物料走向。因此，作为生产技术人员，研究一个工序的时候，应该首先明确反应过程。反应过程研究1、明确反应原理以及机理，明确原辅料性质。2、反应过程研究：动力学以及热力学用动力学方法研究反应过程1、转化率、选择性以及收率的概念的物质的量反应加入原料的物质的量反应消耗原料转化率AA的物质的量反应消耗原料的物质的量原料反应生成主产物所消耗选择性AA的物质的量反应加入原料的物质的量原料反应生成主产物所消耗收率AA三者之间的关系转化率选择性收率1、在一定转化率的基础上，选择性即副反应越多，说明选择性越低。一个好的合成方法应尽量避免副反应的生成。2、转化率即在一定的温度、时间、压力等条件下，原料的消耗程度。3、实际工作中，研究反应过程尽量提高转化率以及选择性。当然选择最佳平衡点。副反应副反应分为平行副反应以及连串副反应平行副反应即伴随主反应同时进行，如地米消除反应：OHOOOOOOOOOOHOOO主反应副反应连串副反应：在一定条件下，反应目的产物继续与某组分继续反应生成副产物。如苯酚的卤化：OHOHXOHXXX2X2动力学的研究目的以及方向：就是提高选择性，而提高选择性无非就是降低副产物的生成。而高选择性的反应影响因素为：温度以及浓度效应。如前所述的地米消除，可以通过降低投料温度以及控制反应温度降低副产物的生成，或者降低副反应的反应速率。要抑制副反应的速度，必须明确副产物结构。定性反应产物前面已经提到，提高选择性，无非就是尽量控制副产物生成。而控制副产物生成的首要条件就是定性副产物。定性方法：核磁、红外光谱以及质谱，条件不允许可依据气相、液相以及其他分析手段估计产物以及副产物结构。当然，要求技术员必须具备一定的分析以及判断能力。定性的作用：确定副产物结构后，才能调整条件抑制副反应，进而提高主反应的选择性。跟踪定量反应产物1、在同一实验中考查原料、中间体、产物、各副产物的变化趋势。2、尽量做到目标多元化，主要体现在后处理过程，反应过程完成后，可将反应液分成几个部分，进行后续处理。3、作为科技工作者，学会将反应过程不同时刻、不同组分的相对含量做成相关的曲线图，为后续研究掌握相关的因素。分阶段研究反应过程和分离过程1、拿到工艺后，起初的实验阶段，分离过程不成熟不明确。因此，不敢保证分离过程损失，这样，所得产品的多少并不代表反应过程收率。2、做好反应过程是基础，副产物越少，分离纯化过程越容易。但是并不是所有副产物都可以在反应过程得到控制，因此，除了研究反应过程之外，后处理也应该考虑进去。过程动力学两个主要方法1、程序升温法：抑制副反应以及提高主反应选择性，程序升温法尤为重要。在地米消除、上氟过程得到验证，都是低温投料，缓慢升温的过程反应。2、调节加料法：如反应剧烈的反应，一般为滴加原料。在这里涉及到原料用量等因素。技术员在工作中积累经验，在前人的基础上应该得到进步。物料衡算任何产品任何工序要想提高收率，必须明确反应过程选择性，以及分离提纯方法是否得当。那么物料衡算是一种手段。物料衡算式主反应后处理最终产品损失主原料主产物提取水液结晶母液投入量×实际含量%理论产量×实际含量%产品×实际含量%①反应过程损失=理论产量（100%收率）-主产物量，以此判断反应过程方法以及条件是否得当。②后处理过程损失=主产物-最终产品，以此判断后处理过程是否最佳。③只有物料衡算后才能做到有的放矢，达到事倍功半的目④物料很酸涉及到标准品的制备。后处理后处理由不同单元操作组成：精馏、萃取、结晶、分离、干燥等等。化工单元操作一个化工产品的生产是通过若干个物理操作与若干个化学反应实现的。尽管化工产品千差万别，生产工艺多种多样，但这些产品的生产过程所包含的物理过程并不是很多，而且是相似的。比如，流体输送不论用来输送何种物料，其目的都是将流体从一个设备输送至另一个设备；加热与冷却的目的都是得到需要的操作温度；分离提纯的目的都是得到指定浓度的混合物等。因此把这些包含在不同化工产品生产过程中，发生同样物理变化，遵循共同的物理学规律，使用相似设备，具有相同功能的基本物理操作，称为单元操作。单元操作单元操作按其遵循的基本规律分类：（1）遵循流体动力学基本规律的单元操作：包括流体输送、沉降、过滤、固体流态化等；（2）遵循热量传递基本规律的单元操作：包括加热、冷却、冷凝、蒸发等；（3）遵循质量传递基本规律的单元操作：包括蒸馏、吸收、萃取、结晶、干燥、膜分离等；化工生产过程主体设备反应釜反应釜的广义理解即有物理或化学反应的容器，通过对容器的结构设计与参数配置，实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。反应釜类型（1）按材质：搪玻璃、不锈钢、碳钢等（2）按操作压力：低压、高压反应釜反应釜由什么组成釜体、夹套、减速机搅拌类型传热以及传质设备传质输送设备结晶设备混合设备干燥设备粉碎设备分离设备反应设备传热冷凝器：搪玻璃碟片式冷凝器、冷凝器-列管式冷凝器、不锈钢304盘管冷凝器精馏精馏简单精馏：即蒸馏，将溶液加热部分汽化，蒸汽引出加以冷却得到产品精馏：将溶液经过多次部分汽化和部分冷凝使溶液分离成较纯部分。特殊精馏按照操作分精馏常压：一般甾体激素精馏操作体现在溶剂回收，常压主要为沸点溶剂的回收负压：对高沸点产品的回收（产品为液态），热敏性高的产品的溶剂回收加压按照操作压力分精馏设备1、精馏设备主要由精馏塔以及换热器组成2、由于目前我们接触到的为简单精馏，即蒸馏。主要介绍换热器，即冷凝器：板式以及列管式最常用。3、蒸馏速度，与压力，温度以及冷凝器面积有较大的关系。如涉及到热敏性过高（上碘物），应该选择真空度大，冷凝面积大且效果好的冷凝器。萃取萃取在化工产品生产中的作用为：提取产品以及洗涤杂质。一般开始从事化工技术工作科技人员对萃取的理解都停留在提取产品上面。洗涤杂质的运用：首先明确产品以及杂质的溶解性以及相关的性质。以下为目前公司产品运用萃取去除杂质的例子为：1、地塞米松水解上氟物去除，2、异维A酸缩合杂质的去除，3、地磷酯合成杂质的去除。1、地塞米松水解上氟物杂质的去除OOOHOHFOOOHOHFIOOOHOHFOOOOOHOHFOH上氟物上碘物置换物水解物说明：1、上碘过程未转化完全的上氟物杂质将一直带入到地米产品中，2、利用其溶解性不同，地米成品精制过程采用混合溶剂去除上氟物杂质。3、利用水解物在三氯中不溶，而上氟物溶解度较大去除。2、异维A酸以及地磷酯异维A酸缩合液（异维A酸成羧酸盐）地磷酯石油醚异维A酸以及维A酸羧酸盐地磷酯反应液（水、地磷酯一钠盐、不成盐杂质）乙酸乙酯水、地磷酯一钠盐萃取的影响因素1、溶剂选择：是萃取效果好差的直接影响因素，主要考虑不互溶，以及溶解度大的溶剂，同时考虑比重的差距。2、酸碱度：酸碱度直接影响溶剂的溶解性，以及两相分离因子。3、温度：温度是影响萃取效果的重要因素。4、萃取原则：少量多次。5、出现较多絮状物，分层不明显的处理方法：①延长静置时间；②条件pH值；③过滤除去絮状物；④提高温度；⑤增加溶剂用量。结晶1、使溶液中的溶质呈晶体状态析出的过程叫做结晶。晶体为化学的均一固体。不同条件下结晶时，同一物质所生成的晶体形状、大小和颜色是不同的。2、同一物质的不同晶型之间的转化，受温度和压强的控制，晶型转化时，伴随热效应。3、晶形从溶液中分离出来，剩余的溶液叫母液。4、物质从水溶液中结晶出来，有时以晶体水合物的形式析出。结晶水合物有一定的蒸汽压。结晶的条件首要条件：使溶液中溶质达到过饱和度。溶解度：是指固体与其溶液达到平衡时，100g溶剂中含的固体的量。溶解度与溶剂的种类，温度有关。做结晶，必须进行固体物质在常规溶剂中的溶解度实验。使溶液达到过饱和度的方法：1、降低温度2、除去部分溶剂3、盐析法。结晶方法1、冷却法:最常用方法，主要使溶液冷却二变得过饱和，此方法适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质2、溶剂气化法：除去部分溶剂，使溶液达到过饱和状态。一般适用于溶解度随温度变化不大的物质结晶。3、盐析法：向溶液中加入某种物质以降低原溶质在溶剂中的溶解度的办法来产生饱和，以达到结晶的目的。晶核的形成以及影响因素晶体的产生分两个阶段，先是形成及其细微的晶核，然后这些晶核再成长为一定大小、形状的晶体。这两个过程又几乎是同时进行的。1、冷却速度快，溶液过饱和度高，搅拌强度大，则晶核形成快，得到的结晶细小。2、冷却速度慢，溶液过饱和度低，溶液无搅拌，则晶核形成慢，可得到较大的结晶。3、在过饱和溶液中加入晶种，可使晶核的形成加快。干燥1、干燥是利用热能除去固体物料中湿分（水分和其他液体）的化工单元操作。2、干燥是利用热能去湿的操作，能量消耗大，所以工业生产中湿物料一般都采用先沉降、过滤、离心等机械去湿（化工单元操作交叉进行，以上机械去湿也属于分离过程），然后再利用干燥法去湿而制定合格的产品。固体物料去湿办法机械去湿法（过滤、离心）物理去湿法（使用干燥剂）热能去湿法干燥分类操作压力（常压、负压）操作方法（连续以及间歇）传热1、操作压力分为常压和负压：常压设备主要有热风循环烘箱，由于此设备能耗大，污染大，被列为淘汰设备；热敏性过高的物料基本上用负压干燥，好处可降低烘料温度，主要设备有平板式真空烘箱以及转筒式真空烘箱，平板式真空烘箱热能利用率低。2、按操作方式分有连续和间歇：目前我们属于精细化工类，一般的干燥方式为间歇式干燥。传热干燥分类1、对流：干燥介质直接与湿物料接触，热能以对流方式传递给物料，产生蒸汽被干燥介质带走。2、传导：热能通过传热壁面以传导方式加热物料，产生的蒸汽被干燥介质带走。3、辐射：热能以电磁波的形式由辐射器发射到湿物料表面，被物料吸收转化为热能，使湿分汽化。4、微波炉：将需要干燥的物料放在高频电场内，利用高频电场的交变作用，将湿物料加热，并汽化湿分（地磷钠）。5、冻干：是将含水物料降到冰点以上，然后再高真空下是水直