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药品（西药）质量研究与质量标准制定的技术要求江苏省药品检验所周帼雄药物制剂药物制剂的剂型很多，中国药典2000年版收载的剂型共有24种——片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则规定及制剂特性要求。一、名称按国家药典委员会编制的“中国药典通用名称命名原则”命名。主要由原料药名和剂型名两部分组成。每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。二、来源与含量（或效价）限度注射剂需写明简要来源，凡用热压法或其他适宜方法灭菌制成的，称“灭菌水溶液”、“灭菌油溶液”；凡用无菌操作制成的称“无菌粉末”，经冷冻干燥制成的称“无菌冻干品”，对加有稳定剂或附加剂的应注明。化学药制剂质量，一般均按照其原料药的分子式（包括结晶水和盐类药物的酸根或碱金属盐）进行计算；有些品种由于用药剂量，也有按无水物或按有效的盐基或有效物质进行计算的。抗生素类制剂，一般均按其有效部分进行计算。含量限度一般均按标示量计算；当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则规定其百分浓度或每一单元制品中含有量的范围；粉针剂，除在检查项下列有“含量均匀度”的按平均含量计算外，其余均按“装量差异”项下的平均装量计算，部分抗生素粉针还应制订纯度要求。含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性和测定方法的误差等，综合考虑制订。三、处方单味制剂一般不列处方。复方制剂中的每一有效组分，有时并不能完全依靠含量测定项下的方法予以控制，因此在标准中增列“处方”（同时可略去“规格”）。处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分。按总量为1000片，1000g或多或1000ml计算其用量，主药量的数值用三位有效数字。四、性状应依此描述本品的颜色和外型，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。五、鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如薄层色谱法，气相色谱法。3、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别（包括IR法）。4、由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法的较多，可用含量测定的最大吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。5、对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。六、检查制剂直接用于防治疾病，对其质量控制要更为严格；除应符合各自“制剂通则”中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。1、崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查中漂浮的制剂应尽量改用溶出度测定法。崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。崩解时限检查法片剂类型检查法时间限度普通片崩解时限15分钟内含片崩解时限30分钟内舌下片崩解时限5分钟内口腔贴片释放度应符合规定咀嚼片//分散片取2片，在20±℃的100ml水中振摇，3分钟内应全部崩解并通过2号筛泡腾片崩解时限5分钟内阴道片融变时限30分钟内阴道泡腾片同泡腾片5分钟内（发泡量也应符合规定）速释、缓释或控释片释放度（第一法）应符合规定肠溶片崩解时限或释放度（第二法）应符合规定结肠定位肠溶片崩解时限应符合规定2、溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是以相当于标示量的百分数表示，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，是控制药物制剂质量的体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数学分析手段处理溶出数据的一种科学方法，是控制药物的物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的笨解时限检查。（一）指导原则A.重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶。B.用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），对后一种情况应控制两点溶出量（第1点不应溶出过多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与180分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的50%和不得少于标示量的75%）。C.检测方法一般有三种，美英药典收载了流室法。转蓝法浆法小杯法转蓝法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般采用100γpm；采用转蓝法，对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固/液界面的恒定，其缺点在于释放液通过转蓝中时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象，从而减少溶出液通过转蓝的流动。浆法一般采用50γpm，为了避免腐蚀并避免一些金属离子进入溶出液，一般用多氟烃作为保护层。只要浆液与溶出槽规格精确度达到要求并控制适当的转速时，就能使溶出液保持层流状态，，优于转蓝法，但浆法尽管可以得到较好的流体动力学性质，它不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制，尚未统一方法。小杯法用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25—100转，稳速误差不超过每分钟±1转，溶出介质为100—250ml。流室法主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引240—900ml的溶出介质，标准流速为4ml/分，8ml/分，16ml/分；本法对溶解低而剂量大的药物，特别是其饱和度超过溶出介质量（900ml）20%时此法显然较为优越，对那些用转蓝法和浆法存在饱和问题药物可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。D.溶出介质溶出介质的量应超过使药物饱和的介质所需要的量，至少为药物饱和时用量的5—10倍，这样便能接近溶出的最佳条件；固体制剂中药物的溶出在一定程度上取决于溶出介质的性质，如pH值、粘度、表面张力等；一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH3–8），但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，但由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，在溶出介质中需要加入其他有机溶剂如乙醇、异丙醇或加分散助剂如吐温-80，十二烷基磺酸钠（0.5%以下）应有文献根据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考。E.由于溶出介质中溶解的气体，在37℃时会形成小气泡聚集在固体制剂或颗粒表面，会使它们浮起或阻止其与介质接触，从而影响药物的溶出，一般可用煮沸5—10分钟来除气，各国药典规定溶出介质的温度37±0.5℃，并且每只溶出介质的温度差最大不超过0.5℃。F.转蓝法转速以100γpm为主，浆法以50γpm为主，不管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为45分钟70%，在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定仪进行校正；USP/NF使用校准片有二种，一种为不崩解型的水杨酸片，另一种是可崩解型的以乳糖为辅加剂的泼尼松片；一般来说，我国是采用“中国药品生物制品检定所”提供的水杨酸校准片对仪器进行校正，然后进行溶出度测定方法的方法学研究，如溶出介质、仪器装置、转速、取样时间等筛选，待以上条件确定后，按中国药典2000年版附录的“药品质量标准分析方法验证”的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察，胶囊剂应考察空心胶囊壳吸收度的干扰。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%；如果规定限度范围，则应为下限至上限的±20%。溶出度测定中溶出量计算，一般尽量与含量测定方法一致，但有的为微生物测定法太复杂，需要重新筛选，可采用快速简便化学显色法，应在申报资料中详细记述。通过上述研究，拟定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t—累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应控制在5%以下为宜。还应另取2批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线（见表、图），并应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行对比试验。鉴上所述，在进行溶出度研究时，不论主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH7.6）的溶出均一性数据取样2461015203040溶出度时间（%）（分）片数128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7X（%）28.935.951.863.875.487.994.796.7RSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.9￣6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010时间(分)A片(批号990904)磷酸盐缓冲液(pH7.6）的溶出均一性片6片1片2片3片4片5不同批号A片磷酸盐缓冲液（pH7.6)的溶出重现性取样时间2461015203040(分)溶出度(平均值)批号99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬兰BeZaLip29.534.852.962.872.988.794.796.76050403020100溶出度()%1101000908070605040302010时间(分)不同批号A片磷酸盐缓冲液(pH7.6）的溶出重现性BeZaIip9909049909059909063、释放度系指口服药物从缓释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。缓释、控