搜索
1目录8.1处方8.2处方依据及处方的筛选过程8.3生产工艺8．4工艺流程图8．5所用设备28.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料8.1处方克拉霉素250g淀粉32g羟丙基纤维素（L-HPC）6g微粉硅胶4.5g硬脂酸镁1.5g淀粉浆(10%)适量制成1000粒8.2处方依据及处方的筛选过程8.2.1处方依据根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物3有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。8.2.2处方的筛选过程：设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒表1-1处方1处方2处方3作用克拉霉素250g250g250g主药淀粉40.5g36g32g稀释剂羟丙基纤维素（L-HPC）6g崩解剂微粉硅胶4.5g4.5g助流剂淀粉浆（10%）适量适量适量粘合剂硬脂酸镁1.5g1.5g润滑剂滑石粉2.5g润滑剂合计300g300g300g按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。⑴、进行溶出度试验①、测定方法按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水47500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8µm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。②、溶出度测定结果分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1表1-2三个处方溶出度测定结果片号时间510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8处310.112.551.162.370.085.188.293.0方411.215.653.955.772.681.692.396.5一510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（%）10.816.054.260.370.985.590.895.4标准偏差（S）±0.47±0.26±2.3±3.0±1.9±2.9±1.9±1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5处312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4二513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出(%)14.627.259.865.477.787.194.596.3标准偏差(S)±1.3±1.9±2.1±1.8±1.3±1.9±1.8±1.7116.551.265.786.895.299.198.097.8219.353.168.189.498.0101.3100.099.3处313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出(%)16.651.365.886.895.299.198.097.8标准偏差(S)±1.9±1.4±1.7±2.1±2.1±1.6±1.4±1.1根据上表对应的溶出度结果见表1-3及图1-45表1-3溶出度测定结果（n=6X±S）溶出度（%）处方510152025304560处方110.7±0.516.0±2.654.2±2.360.3±3.070.9±1.985.5±2.990.8±1.995.4±1.8处方214.6±1.327.2±1.959.8±2.165.4±1.877.7±1.387.1±1.994.5±1.896.3±1.7处方316.6±1.951.3±1.465.8±1.786.8±2.195.2±2.199.1±1.698.0±1.497.8±1.1图1-4三个处方筛选溶出度曲线020406080100120510152025304560溶出时间(min)溶出度(%)处方1处方2处方3结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%，30分钟溶出度几乎达到最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%，30分钟时溶出度为85%。根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典要求。由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。⑵、休止角试验：6按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2表1-2序号处方1处方2处方3休止角33.930.530.3可见处方2、3的休止角小于处方1，说明处方2、3的流动性好于处方1。结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。8.3生产工艺8.3.1制备方法制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。8.3.2工艺条件的筛选按处方进行试制1000粒样品。1、堆密度试验将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-17表2-1堆密度试验数据(n=3)颗粒重g体积ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.81000.459因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊2、吸湿性试验考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3表2-2吸湿性测定数据表(n=2)H2SO4:H2O(V:V)59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:100编号RH40%50%60%70%80%90%颗粒重水份重吸水率2.05980.029871.452.09120.03451.652.07830.04192.012.05730.05342.592.03940.05852.872.01640.07443.69颗粒重水份重吸水率2.07890.02741.322.09540.03291.572.10230.03991.902.05330.04952.412.04670.06112.992.06490.07873.81平均吸水率（%）1.391.611.962.502.933.758表2-3克拉霉素吸湿性曲线01234405060708090相对湿度（%）吸水率（%）吸湿曲线可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。8．3．3放大中试试验处方：克拉霉素2500g淀粉320gL-HPC60g微粉硅胶45g硬脂酸镁15g淀粉浆（10%）适量制成10000粒制备方法：①、前处理称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。②粘合剂的制备：将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，9在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。③混合将①中的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。④、制粒将②中的10%的淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。⑤、干燥、整粒将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。⑥、总混将处方量的的微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。⑦、装胶囊将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。⑧、包装将胶囊制成6粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：10*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合规定。8．4工艺流程图克拉霉素L-HPCL-HPC淀粉80目淀粉浆(10%)16目16目硬脂酸镁80目微粉硅胶80目空心胶囊内包装材料外包装材料入库8．5所用设备中试试验中所用的设备见表2-3配料、过筛预混配料、过筛填充制粒干燥60C整粒总混过筛内包装外包装11表2-3设备名称规格型号生产厂家漩涡振动筛SXZ515成都永康制药化工机械厂多向运动混合机HDJ180成都永康制药化工机械厂沸腾制粒机FL-120江苏常州一步干燥设备厂摇摆式颗粒机YK160常州创宏设备有限公司全自动硬胶囊充填机CFM1200辽宁省丹东市胶囊机厂药品抛光机YPJ-C瑞安市鑫隆包装机械厂自动颗粒包装机DXDK40II天津市轻工包装机械厂-铝塑泡罩包装机DPP170北京双鹤制药装备有限责任公司喷码机LINX6200广州领新达嘉包装机械工业公司试验单位：******试验负责人：****试验者：***试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X