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CB-ZG-307/00第1页共34页1．目的根据注射用头孢西丁钠的工艺规程及岗位标准操作规程，制定工艺验证方案以评价注射用头孢西丁钠工艺的各要素及生产全过程可能出现影响到该产品质量的各种生产工艺变化因素，通过工艺验证结果，以确定本工艺是否可行，确保在正常的生产条件下，生产出质量能符合注射用头孢西丁钠质量标准的产品。2．适用范围适用于注射用头孢西丁钠生产工艺验证的全过程。3．责任范围公司验证委员会、注射用头孢西丁钠生产工艺验证小组。4．内容4.1引言4.1.1背景注射用头孢西丁钠生产用设备、设施及公用系统已进行了全面的验证，验证报告由相应的验证小组整理完成。随后又进行了三次培养基灌装试验，“培养基灌装试验报告”也由相应的验证小组整理完成。注射用头孢西丁钠是第一次在本公司生产的无菌粉针剂，此验证方案的设计有助于证明注射用头孢西丁钠产品生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。4.1.2方案目标本产品工艺验证方案的目的在于为评价该产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合产品质量标准及局颁标准的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的宗旨。4.1.3方案概要本产品工艺验证方案计划在注射用头孢西丁钠无菌粉针剂在本公司最初生产的前3批产品的生产过程中实施。本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。第二部分包括阐述无菌生产准备、无菌粉针分装及包装生产工艺工艺流程并说明关键的制药有限公司CB-ZG-307/00第2页共34页生产步骤。第三部分为注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的生产文件包括生产处方和生产工艺规程。第四部分为质量检验标准，其中包括产品质量标准即注射用头孢西丁钠无菌粉针剂成品质量检验内控标准、原料质量、包装材料质量标准及它们的检验操作规程。第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为3个生产过程。（1）无菌生产准备和灭菌过程；（2）无菌分装过程；（3）包装过程。以上3项生产工艺过程中的主要生产工艺内容及生产条件可归纳于下：非无菌无菌非无菌低尘埃粒子低尘埃粒子洁净生产区洁净生产区第五部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的操作规程、文件和相关的设备、并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。生产系统各元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各元素特征的检查内容及评价标准，每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表格中，并附于验证报告中。生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果应记录于本方案设计的记录表中并附于验证报告中。有些工艺变量的评价需要进行一些检验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中作了说明。第六部分收录了产品稳定性实验报告。第七部分阐述了对全部验证结果的评价及验证报告的书写方式。第八部分列出了相关的试验操作方法及记录表格。·洗烘铝盖·胶塞洗涤灭菌·工衣洗涤灭菌·洗瓶·西林瓶干灭·更衣·经UV缓冲间传递物料·将无菌原料转移到分装机中·无菌分装·扣胶塞·轧盖·灯检·贴标·包装制药有限公司CB-ZG-307/00第3页共34页4.2生产工艺流程图本产品的生产工艺流程图及生产区域洁净级别划分如下：打印生产日期100000级批号、效期打印生产日期非无菌万级批号、效期打印生产日期无菌万级批号、效期*局部100级4.3注射用头孢西丁钠生产工艺文件注射用头孢西丁钠生产工艺规程（JB-SC-001/00）。4.4注射用头孢西丁钠质量检验及标准文件注射用头孢西丁钠质量标准（暂行）（JB-ZB-001/00）；头孢西丁钠内控质量标准（暂行）（JB-ZB-301/00）；低硼硅玻璃管制注射剂瓶质量标准（内控）（JB-ZB-401/00）；无菌粉抗生素管制瓶洗瓶干燥灭菌冷却*分装*加塞*轧盖目检贴签装盒装箱入库丁基胶塞清洗干燥灭菌干燥灭菌铝盖纸盒说明书标签纸箱清洗制药有限公司CB-ZG-307/00第4页共34页注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞质量标准（JB-ZB-402/00）；抗生素瓶用铝塑组合盖质量标准（JB-ZB-403/00）；头孢西丁钠检验规程（JB-ZK-100/00）；注射用头孢西丁钠检验规程（JB-ZK-200/00）；低硼硅玻璃管制注射剂瓶检验规程（JB-ZK-300/00）；注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞检验规程（JB-ZK-301/00）；抗生素瓶用铝塑组合盖检验规程（JB-ZK-302/00）。4.5验证方法（一）无菌生产准备和灭菌1.工艺验证目标无菌生产准备和灭菌工艺验证的目标是保证注射用头孢西丁钠无菌粉针剂分装所使用的各种工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂符合产品质量标准。2.相关文件本工艺验证方法是根据下述已批准的工艺文件和标准操作规程制定的。（1）工艺文件本方案的4.2中的工艺流程图概括了无菌生产准备和灭菌的工艺过程；本方案的4.3中详细说明了该产品的生产处方和生产工艺规程。（2）标准操作规程文件编号文件名称CB-FZ-065/00领料岗位标准操作规程CB-FZ-066/00物净岗位标准操作规程CB-FZ-067/00物料暂存岗位标准操作规程CB-FZ-068/00称量岗位标准操作规程CB-FZ-069/00洗烘铝盖岗位标准操作规程CB-FZ-070/00洗烘铝盖岗位清场标准操作规程CB-FZ-071/00洗灭胶塞岗位标准操作规程CB-FZ-072/00洗灭胶塞岗位清场标准操作规程CB-FZ-073/00普区工衣清洗岗位标准操作规程CB-FZ-074/0010万级洁净区工衣清洗岗位标准操作规程CB-FZ-075/00非无菌万级洁净区工衣清洗、灭菌岗位标准操作规程CB-FZ-076/00无菌万级洁净区工衣清洗、灭菌岗位标准操作规程CB-FZ-077/00整发衣标准操作规程CB-FZ-078/00理瓶岗位标准操作规程CB-FZ-079/00理瓶岗位清场标准操作规程CB-FZ-080/00洗灭玻瓶岗位标准操作规程CB-FZ-081/00洗灭玻瓶岗位清场标准操作规程制药有限公司CB-ZG-307/00第5页共34页CB-SD-401/00KCZP型超声波自动洗瓶机使用标准操作规程CB-SD-402/00GMS系列隧道式层流灭菌干燥机使用标准操作规程CB-SD-403/00XG1.U型脉动真空灭菌器使用标准操作规程CB-SD-404/00RXH-1系列热风循环烘箱使用标准操作规程CB-SD-408/00YB-II型澄明度检测仪使用标准操作规程CB-SD-409/00西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机使用标准操作规程CB-SD-415/00GCXB型超声波胶塞漂洗罐使用标准操作规程CB-FZ-095/00KCZP型超声波自动洗瓶机清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-096/00GMS系列隧道式层流灭菌干燥机清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-097/00XG1.U型脉动真空灭菌器清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-098/00RXH-1系列热风循环烘箱清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-102/00YB-II型澄明度检测仪清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-103/00西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机清洁、消毒标准操作规程CB-FZ-109/00GCXB型超声波胶塞漂洗罐清洁、消毒标准操作规程（3）相关验证本方案所描述的工艺验证应在下述已批准的有关验证的基础上进行。文件编号文件名称SOR-ZG-001/00空气净化系统验证报告SOR-ZG-002/00粉针生产线厂房验证报告SOR-ZG-003/00压缩空气系统验证报告SOR-ZG-101/00纯化水制备系统验证报告SOR-ZG-102/00注射用水制备系统验证报告SOR-ZG-201/00KCZP型超声波自动洗瓶机验证报告SOR-ZG-202/00GMS系列隧道式层流灭菌干燥机验证报告SOR-ZG-203/00GA55CP-10型固定式螺杆空气压缩机验证报告SOR-ZG-204/00CZQ-200纯蒸汽发生器验证报告SOR-ZG-206/00RXH-1系列热风循环烘箱验证报告SOR-ZG-207/00XG1.U型脉动真空灭菌器验证报告SOR-ZG-208/00GCXB型超声波胶塞漂洗罐验证报告SOR-ZG-302/00工衣清洗存放验证报告SOR-ZG-303/00胶塞清洗存放验证报告SOR-ZG-304/00工器具清洗验证报告SOR-ZG-305/00玻瓶清洗验证报告SOR-ZG-306/00铝盖清洗验证报告SOR-ZG-307/00厂房清洁验证报告3.设备本方案所描述的工艺验证过程采用的设备包括：KCZP型超声波自动洗瓶机、GMS系列隧道式层流灭菌干燥机、XG1.U型脉动真空灭菌器、RXH-1系列热风循环烘箱、YB-II型澄明度检测仪、西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机、GCXB型超声波胶塞漂洗罐等。这些设备均建有设备档案，其中的关键设备均进行了验证（见2.（3）相关验证）。4.生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合该产品无菌生产准备和灭菌的工艺条件，从而保制药有限公司CB-ZG-307/00第6页共34页证用此系统生产的各种物料所分装的产品符合产品质量标准。系统要素项目评价方法判断标准原料、内包装材料质量检查无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖是否有现行的质量标准以及这些标准是否被遵守无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖均已按标准进行检验，符合质量标准贮藏条件检查无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖所要求的特殊贮藏条件，检查是否已按要求的条件贮藏无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖均正确贮藏材料使用期限检查材料是否在使用期限内，是否超过有效期，是否因存放而变质材料在使用期限内，且未因存放而变质原料供应商查对原料是否由批准的供应商提供，并建有供应商档案原料由批准的供应商提供生产人员培训查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训操作间和设备操作间清场在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备室、缓冲间及更衣室所有房间内应无任何与本批生产无关的物料和文件操作间清洁在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备室、缓冲间及更衣室所有房间清洁并没有任何前一批生产的污染物设备清洁在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备所用设备所有设备都是清洁的并没有前一批生产的污染物文件完备在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查各功能间和设备的清洁状态标志每个功能间和设备的状态标志已变更为当班状态空气质量温度和相对湿度在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查并记录一次洁净区各更衣间、走廊的温度和相对湿度温度：18℃～26℃；相对湿度：45%～65%尘埃粒子在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后，检查并记录一次10万级洗瓶间、非无菌万级理衣间每个百级层流罩下的粒子数符合100级要求，0.5μm的粒子：＜3500个/m3；5μm的粒子：无压差在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查一次各监测点的压差洁净室（区）与室外大气的静压差＞10Pa；空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa制药有限公司CB-ZG-307/00第7页共34页公用系统注射用水质量无菌生产准备各功能间各用水点每周循环取样检验微生物和内毒素检验结果应符合注射用水质量标准，且稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势在每批产品的无菌生产准备开始前取样检查各用水点的可见异物无明显可见异物过滤器在每批产品的无菌生产准备开始前检查纯化水、注射用水及压缩