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注册分类：化学药品4类补充申请（12）：新药技术转让注射用XXXXXX（0.1g、0.2g）工艺研究资料——资料项目编号：5-1（附件2：转让方注射用XXXXXX0.1g工艺验证资料）注册申请机构：XXXXXX注册申请机构地址：XXXXXX2注册申请机构电话：XXXXX注册申请机构负责人：XXXXX原始资料的保存地点：XXXXXX联系人姓名：XXXXX联系电话：XXXXXXX（0）XXXXXXX药品注册申请人名称：XXXXXX验证证书兹有，经按号验证方案实施检查及验证试验，各项结果均合格，通过我公司验证，批准投入使用，特颁此证。本次验证有效期至：年月日，即在无异常状况下再验证周期为年。XXXXXX验证委员会主任委员：年月日验证委员会组织机构主任委员：副主任委员：委员：职责：委员会负责本公司GMP验证的日常管理工作及验证方案的起草、实施、审核及批准，委员会实行主任委员会负责制。验证管理VALIDATEADMINISTER题目：注射用XXXXXX（0.1g）工艺颁发部门：质量保证部验证方案制定：日期：审核：日期：批准：日期：分发：质量保证部、生产组织部、设备动力部1目的为评价注射用XXXXXX（0.1g）冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的注射用XXXXXX冻干粉针剂。2范围本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用XXXXXX冻干粉针剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3职责3.1验证委员会3.1.1负责验证方案的审批。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批。3.1.5负责发放验证报告证书。3.1.6负责再验证周期的确认。3.2设备动力部3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。XXXXXX页码：1/10编号：VA-803401生效日：年月日3.2.2负责仪器、仪表、量器等的校正。3.2.3负责设备的维护保养。3.3质保部3.3.1负责制定质量标准和检验操作规程。3.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。3.3.3负责起草验证方案。3.3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。3.4生产组织部3.4.1负责拟定验证方案。3.4.2负责验证方案的实施。3.4.3负责设备操作。3.5验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请书（附件1），报验证委员会批准。4有关背景材料4.1产品概况XXXXXX为α肾上腺受体抑制剂，可松弛血管平滑肌，扩张血管，减少血管阻力，并有较弱的钙拮抗作用。另外还具有改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，改善微循环，增加氧分压的作用。用于治疗间歇性跛行，雷诺综合症，血管性痉挛及慢性脑血管供血不足引起的症状。4.2背景注射用XXXXXX为2003年06月由国家食品药品监督管理局批准我公司生产的新药，药品批准文号为国药准字H20030635，规格为0.1g，该产品计划在已通过GMP认证的冻干粉针车间进行生产。经审查，与该产品生产相关的设备、设施均符合生产工艺要求，并且这些设备、设施均已按照我公司拟定的验证计划验证。目前，我公司以根据新药研发的有关资料拟定了大生产的工艺处方和工艺规程，相关的操作规程也已制定并签发。在进行正式大生产前，已对生产工艺进行了验证，此次为生产工艺再验证。4.3生产工艺注射用XXXXXX冻干粉针剂时按照下述工艺文件进行生产的。4.3.1工艺工程《注射用XXXXXX生产工艺规程》，文件编号：SMP-SC-208-0064.3.2主处方及工艺流程图注射用XXXXXX冻干粉针剂主处方见附件2，工艺流程图见附件3。4.4设备生产注射用XXXXXX所用设备见附件4。所列设备均已通过验证和再验证。4.5相关文件、规程与注射用XXXXXX生产有关文件见附件5.5验证目的、评价方法及标准5.1人员列出参加生产操作及验证的所有人员名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。5.1.1培训5.1.1.1评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：①GMP及药品管理法培训②安全防护规程③微生物基础知识及微生物防染的防范培训④所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程⑤进出无菌生产区更易技术培训⑥无菌分装生产过程质量控制规程培训⑦无菌生产区操作准则培训5.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。5.1.2健康检查5.1.2.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。5.1.2.2标准：参加生产操作的所有人员进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。5.2生产环境5.2.1操作间温度和相对湿度5.2.1.1目的：确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。5.2.1.2评价方法：对每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作工程中每间隔1小时记录一次温度及相对湿度。5.2.1.3标准：操作间温度及相对湿度应在以下范围内，温度18－26℃，相对湿度45－65%。5.2.2洁净区操作间悬浮粒子数5.2.2.1评价方法：在生产过程中，按《洁净区悬浮粒子测试标准操作规程》SOP-ZL-000-012，检测操作间的悬浮粒子数。5.2.2.2标准：检测结果应符合相应洁净级别的要求。5.2.3洁净区操作间空气微生物计数5.2.3.1评价方法：在生产过程中，按《洁净区沉降菌测试标准操作规程》SOP-ZL-000-015和《洁净区沉降菌控制标准》SMP-ZL-115-004规定取样方案及检验方法检测空气中的微生物数量。5.2.3.2标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。5.2.4洁净区操作间、设备、操作人员表面微生物计数5.2.4.1评价方法：在生产过程中，按《洁净区表面微生物检查标准操作规程》SOP-ZL-000-014规定取样方案及无菌擦拭试验法检验无菌操作间、设备、操作人员的表面微生物数。5.2.4.2标准：各种表面微生物数应符合相应微生物限度要求。5.2.5操作间压差5.2.5.1评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。5.2.5.2标准：洁净室（区）之间的空气静压差应大于5Pa；洁净室（区）与非洁净（区）之间的静压差应大于10Pa。5.2.6操作间清洁、清场5.2.6.1评价方法：在每批产品的生产操作前，按照《万级区器具清洗灭菌岗位清场标准操作规程》SOP-SC-208-017进行清洁，按照《清场检查监控标准操作规程》SOP-ZL-000-040检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。5.2.6.2标准：所有相关房间内应无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残留物。5.3公用介质5.3.1注射用水5.3.1.1评价方法：生产过程中对下述使用点的注射用水取样进行理化检验和微生物学检验：①西林瓶清洗机注射用水点②胶塞清洗机注射用水点③清洗室注射用水点5.3.1.2标准：检验结果符合注射用水标准5.3.2压缩空气5.3.2.1评价方法：取样检测压缩空气的质量。5.3.2.2标准：应符合洁净区压缩空气的标准要求。5.4原辅料、包装材料5.4.1评价方法：检查各种物料是否按照各自要求的条件贮存。5.4.2标准：各种物料按正确的条件贮存。5.5设备5.5.1设备清洁5.5.1.1目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。5.5.1.2评价方法：每批产品开始生产操作前，检查所有设备的维护保养情况及维护保养记录。5.5.1.3标准：设备维护保养状况符合标准规定要求，设备运行状况良好。5.6工艺文件5.6.1工艺文件的正确性5.6.1.1评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.1.2标准：主处方、生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.2操作指令的明确性5.6.2.1评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。5.6.2.2标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实遵守。5.6.3生产指令的正确性5.6.3.1评价方法：审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。5.6.3.2标准：主处方、操作规程中指令正确，不易引起误操作。5.7配液工艺5.7.1目的：评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液后的药液能够达到质量标准的要求。5.7.2评价方法5.7.2.1检查按工艺规程及配液岗位SOP配液过滤后药液的主要含量、pH值、可见异物、内毒素，检查滤器气泡点。5.7.2.2除菌过滤过程中分别分取3次样，每次50ml，先检测可见异物，再检查其它项目。5.7.3标准：按制定的工艺规程混合过滤，过滤后药液应符合质量标准要求。5.8西林瓶清洗灭菌工艺5.8.1目的：评价西林瓶的清洗效果能否达到注射用XXXXXX的工艺要求，清洗灭菌后西林瓶各项工艺指标能否达到制剂标准。5.8.1.1评价方法：在隧道出口取样，每30min取样20支检测可见异物，每1h取样3支检测内毒素，每1h取样5支检测无菌。5.8.2评价标准：按制定的工艺条件进行西林瓶洗涤灭菌，处理后的瓶子应符合质量标准。5.9胶塞清洗灭菌工艺5.9.1目的：评价胶塞的清洗灭菌工艺的稳定性，确认按胶塞清洗灭菌工艺规程条件处理的胶塞能达到质量标准的要求。5.9.2评价方法：分别取样3次，每次取清洗灭菌好的胶塞60只，其中40只分为两组分别加水250ml进行可见异物检查，10只做无菌检查，10只做内毒素检查。5.9.3按制定的工艺条件进行胶塞清洗灭菌，处理后的胶塞应符合质量标准。5.10灌装半压塞工艺变量5.10.1目的：评价灌装半压塞工艺的稳定性，确认按灌装半压塞工艺规程条件生产的产品能达到质量标准要求。5.10.2评价方法：每30min取样1次，每支针头取4支，共40支，每支针头取1支检查装量，另30支测可见异物，每个针头取2支做无菌检查。5.10.3标准：按制定的工艺条件进行灌装半压塞，所得产品应符合质量标准。5.11冻干工艺验证5.11.1目的：评价冻干工艺的可行性和稳定性，确认按冻干工艺规程条件生产的产品能达到质量标准的要求。5.11.2评价方法：冻干后的产品取样，以一个板层为一个评价单位，共计5个板层，每个板层按前、后、左、右、中五点分别各取1个样。在进行性状检查后，每个板层的5个样取出3支做水分测定，剩余的样品做内包装容器气密性的检查。气密性的检查方法为：样品在常压下放置7天，再补充有水的注射器从胶塞处刺入玻璃瓶内，观察注射器中的水能否自动进入玻璃瓶内。5.11.3评价标准：性状及水分应符合质量标准的规定。（1）气密性检查中注射器中的水应能够自动加入玻璃瓶内，否则判为不合格。5.12轧盖工艺5.12.1目的：评价轧盖工艺的稳定性，确认按轧盖工艺规程轧盖后的产品能够达到质量标准要求。5.12.2评价方法：每次取5000支按轧盖工艺轧盖，重复3次，检查按轧盖工艺轧盖后的产品质量状况，记录轧盖破损率。5.12.3评价标准：轧盖破损率=破损数/轧盖总数×100%，破损率≤0.1%。坏盖率=坏盖数/轧盖总数×100%，坏盖率≤0.5%。无盖率=无盖数/轧盖总数×100%，无盖率≤0.1%。5.13灯检工艺5.13.1目的：评价灯检工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程灯检后的产品能够达到质量标准的要求。5.13.2评价方法：每100支抽检1支，检查按制定的灯检工艺生产出的产品质量状况。5.13.3标准：按制定的灯检条件进行灯检，灯检后的产品应符合质量标准的要求。5.14贴标工艺5.14.1目的：评价贴标工艺的稳定性，确认按贴