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制药有限公司GMP管理文件验证立项申请表编号：J-YZ-001-01立项题目*****片生产工艺再验证申请日期2005年3月1日类别工艺验证拟完成日期2005年3月25日验证原因及内容：1、验证原因：产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法再验证工作已经完成，原辅料厂商已经确认的基础上，按*****片生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，*****片连续进行三批，对验证数据进行归纳、分析、总结，从而确认设计的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。通过产品工艺再验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据。2、验证内容：由于在生产过程中制粒、烘干、总混、压片、包衣等操作过程是片剂生产中影响药品质量的关键步骤，因此按生产工艺及各岗位标准操作规程操作对配浆制粒、整粒总混、压片、包衣进行验证，证实生产*****片的工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品；再验证实施小组组长签名：年月日生产技术部意见签名：年月日质管部意见签名：年月日验证领导小组组长签名：年月日备注：制药有限公司GMP管理文件验证实施小组人员申请、审批表编号：J-YZ-002-01验证项目*****片生产工艺再验证验证小组成立时间2005年3月1日项目姓名文化程度所在岗位职责组长大专车间主任负责提出按照验证计划提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证实施小组，组织实施小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证方案及报告会签。组员大专车间工艺员负责验证过程中工艺参数的设定及验证记录收集和整理参与起草验证方案大专质管部质监员负责验证过程中验证过程的监督及样品的取样；高中车间操作工负责验证中的粉碎操作及记录的填写高中车间操作工负责验证中的制粒操作及记录的填写高中车间操作工负责验证中的总混操作及记录的填写大专车间操作工负责验证中的压片操作及记录的填写高中车间操作工负责验证中的包衣操作及记录的填写高中车间操作工负责验证中的内包操作及记录的填写高中车间操作工负责验证中的外包操作及记录的填写大专车间化验员负责中间产品的检验高中车间维修工负责设备的调试大专中心化验室化验员负责验证过程中中间产品和成品检测及验证记录填写大专中心化验室化验员大专中心化验室化验员生产部审核年月日质管部审核年月日批准人（验证领导小组组长）年月日备注制药有限公司GMP管理文件验证方案审批表编号：J-YZ-003-01验证项目名称*****片生产工艺再验证编号W-YZ-013-01起草人验证实施小组日期项目部门审核、批准意见负责人日期审核车间生产技术部化验室质管部生产技术部审核年月日质管部审核年月日批准人（验证领导小组组长）年月日备注1.0综述*********************************************************************************************************************。批准文号：国药准字H********。其中配浆制粒、整粒总混、压片、制药有限公司GMP管理文件包衣、内包、外包装等操作过程是*****片生产中影响药品质量的关键步骤，因此生产前必须进行验证，然后进行日常严密监测和控制。1.1验证依据及验证范围1.1.1验证依据药品生产质量管理规范（1998年修订）《中华人民共和国药典》2005版1.1.2验证范围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下的生产，当上述条件改变时，应重新验证。1.2职责1.2.1验证领导小组组长：成员：组长：负责验证领导小组工作，批准验证实施小组成立，对验证实施小组人员资质进行审核，审批验证资金，参加验证方案的会签、终审、批准，负责验证报告的批准。协调验证项目的实施，对验证过程的技术质量负责。1.2.2组员：对验证实施小组人员资质进行审核，参加验证方案及报告的会签。1.2.3验证实施小组：组长：组员：1.2.4职责组长：负责提出按照验证计划提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证实施小组，参与起草验证方案、组织实施小组按照批准的验证方案进行实施，参加验证方案及报告的会签。1.2.5组员：参与起草验证方案负责验证过程中工艺参数检查及验证记录收集和整理；负责整个验证过程的监督及样品的取样；负责验证过程各岗位操作及验证记录的填写；负责验证过程中设备的调试；制药有限公司GMP管理文件负责验证过程中间产品的检验及记录；负责验证过程中间产品及成品的检测及验证记录和检验原始记录的填写；1.3主要生产设备设施简介序号设施设备名称设备编号验证报告编号1空调净化系统2反渗透法制取纯化水系统3振荡筛4粉碎机5湿法混合颗粒机6热风循环烘箱7二维运动混合机8整粒机9旋转式压片机10包衣锅1.4、再验证涉及文件《称量岗位标准操作规程》《配浆、制粒、烘干岗位标准操作规程》《整粒、总混岗位标准操作规程》《压片岗位标准操作规程》《包衣岗位标准操作规程》《内包岗位标准操作规程》《外包岗位标准操作规程》《*****片中间产品质量标准》《*****片中间产品检验标准操作规程》《*****片成品质量标准》《*****片成品检验标准操作规程》《振荡筛标准操作规程》《FS-300粉碎机组标准操作规程》制药有限公司GMP管理文件《高效湿法混合制粒机标准操作规程》《热风循环烘箱标准操作规程》《EYH-600型二维运动混合机标准操作规程》《整粒机标准操作规程》《ZP429型旋转式压片机》《包衣机标准操作规程》《电磁感应复合铝箔封口机标准操作规程》《微生物限度检验标准操作规程》2．产品处方物料名称处方批量*****250g250kg糊精5g5kg15%淀粉浆5g5kg硬脂酸镁1.4g1.4kg预胶化淀粉8.5g8.5kg羧甲淀粉钠2.8g2.8kg淀粉3g3kg制成1000片100万片3生产工艺流程备料→粉碎→称量→配浆、制粒、烘干→整粒、总混→压片→包衣→内包→外装3.1*****片工艺验证——环境监测（附件1）4验证目的按照*****片生产工艺及各岗位标准操作规程操作，考查生产工艺的重现性和可靠性，确保按制订的生产工艺生产出的产品达到质量要求5生产工艺过程介绍5.1过筛、粉碎（附件2）将经过检查核对后的*****送入过筛、粉碎间，用FS300型粉碎机组将*****粉碎过80目筛；将淀粉过80目振荡筛，5.2称量（附件3）开启除尘柜电源开关并开启吸捕尘罩蝶阀。开电子台秤开关。在原辅料暂存间内核对原辅料品名、入库编号、批号并记录。依据生产指令依次领取物料到称量室称量，并做好称量记录。将称量好的物料移入配浆、制粒、烘干室，将称量后剩余的物料填写物料卡退回原辅料暂存间。称量完毕后关闭电子台秤电源、吸捕尘罩蝶阀，关闭除尘柜电源。5.3配浆、制粒、烘干（附件2）5.3.1配浆：将称量好的淀粉倒入不锈钢桶内，按（1：1）加纯化水搅拌均匀。打开直排罩开关，称取纯化水倒入夹制药有限公司GMP管理文件层锅内，开启夹层锅进汽阀门和放汽阀门，排出冷凝水后关闭放汽阀门，纯化水加热至沸腾后，迅速倒入不锈钢桶内，搅拌均匀，制成15%淀粉浆。关闭进汽阀门和直排罩开关。5.3.2制粒开启除尘柜电源开关，再开启吸捕尘罩蝶阀，装好排气袋，接通高效混合制粒机电源和气源，调节气水分离计，将气压控制在0.4–0.6Mpa，打开缸盖，关闭出料口，将称量好的物料投入制粒锅内，关闭缸盖，设定搅拌时间，按下“搅拌Ⅰ速”按钮。搅拌停止后，打开缸盖，加入黏合剂，关闭缸盖，按下“搅拌Ⅰ速”和“制粒Ⅰ速”按钮，制粒时间2-4min。制粒结束后，将不锈钢物料桶放在出料口下，先按“出料启动”再按“搅拌Ⅰ速”按钮，物料排尽后，将制粒锅内壁、搅拌桨、制粒刀、出料口上的物料清理干净后，关闭出料口。将湿颗粒均匀的铺在物料盘上，厚度不超过3cm，重量不超过2.0kg/盘。关闭高效混合制粒机电源、气源，关闭吸捕尘罩蝶阀，关闭除尘柜电源。5.3.3烘干开启CT-C-2型热风循环烘箱电源，设定烘干温度为60℃、设定报警温度70℃，加热切换至自动状态，排湿/循环阀置循环位置。打开烘箱门将烘车推入烘箱内，关闭烘箱门，打开进汽阀门和放汽阀门，排出冷凝水后关闭放汽阀门，加热至设定温度时，排湿/循环阀置排湿位置。干燥时间180-240min。将物料车拉出，室温放置3-5min后将干颗粒装入内衬布袋的物料桶内，移入整粒、总混室。关闭进汽阀门20min后，关闭电源。5.4整粒、总混（附件4）5.4.1整粒：开启除尘柜电源开关机，再开启吸捕尘罩蝶阀，安装好整粒机布袋，筛网孔径Ф2.0mm。开启KZ180快速整粒机电源，调整变频器面板上的电位器，根据需要调节整粒刀的频率，频率：10-20Hz，整粒机启动后，一切正常后，投入物料进行整粒。整粒结束后关闭整粒机电源。将整粒后的颗粒装入衬有布袋的物料桶中，称重后总混。5.4.2总混开启吸捕尘罩蝶阀和二维运动混合机开关，打开投料口盖，关闭出料口插板，并安装好布袋。按生产指令将称量好的物料投入EYH-600型二维运动混合机料筒内，盖好投料口盖。设定好混合时间为30分钟，按下料筒转动和摆动按钮，使料筒自转和摆动。总混结束后，将物料装入洁净布袋内，放入物料桶中。关闭二维运动混合机电源，关闭吸捕尘罩蝶阀，关闭除尘柜电源。检验颗粒水分在1.0-3.0%之间,颗粒含量88.87-92.49%。。将总混后的物料填写物料卡移入中间站。计算物料平衡应在98.0–102.0%之间。5.5压片（附件5）安装φ9.5mm、深凹冲模。从中间站领取颗粒。核对品名、批号、重量、日期。开启吸尘器，手动ZP429型旋转式压片机试运行，无异常后加入物料，调节片重至合格,不合格品回收。验员取样检测，检查脆碎度合格、重量差异应在±6.5%之间。启动ZP429型旋转式压片机每隔15分钟称量片重（10片）。同时开启筛片机筛片，筛出的细粉回收。压片接近结束（药粉不足料斗体积1/3时），随时调整填充量。当料斗中无剩余料时，收集尾料，关机。将素片填写物料卡移入中间站。计算物料平衡应在98.0–102.0%之间。制药有限公司GMP管理文件5.6包衣到中间站领取待包衣的素片，核对品名、规格、批号、数量，经二人复核无误后领入操作间。按照指令量到原辅料暂存间领取包衣用辅料。5.6.1配制70%糖浆：取指令量的白砂糖、纯化水加入夹层锅中，通入蒸汽将糖浆熬至沸腾3-5分钟，过100目筛，倒入不锈钢桶中，凉至50-60℃备用。开启糖衣机，进行包衣操作5.6.2包衣（1）粉衣层：把素片置糖衣机中，将糖浆加入片芯表面，使均匀润湿后，再加入滑石粉使均匀粘着在片剂表面，热风干燥。重复上述操作10-15次。要求层层干燥后进下次操作参数：每次糖浆用量600-700ml每次滑石粉用量0.6-0.7kg进风温度70-80℃、每层干燥时间20-30min（2）晾片：将包完粉衣层的片子均匀铺在晾片盘中。（3）配制70%糖浆：取指令量的白砂糖、纯化水加入夹层锅中，通入蒸汽将糖浆熬至沸腾3-5分钟，过100目筛，倒入不锈钢桶中，凉至50-60℃备用。糖衣层：将糖浆加入片剂表面使均匀湿润，低温干燥，重复上述操作10-12次。参数：每次糖浆用量600-700ml、6、打光：将川蜡细粉加入片剂中，打光使片剂光亮美观。抛光时间50-60min（4）打光：将川蜡细粉加入片剂中，打光使片剂光亮美观。抛光时间30-40min（5）晾片：将包衣片均匀铺在晾片盘中。晾片参数：晾片室温度18-26℃、湿度45-65%。5.6.3将卡托普利片称重，填写好物料卡。送入中间站。5.6.4计算物料平衡（物料平衡不在规定范围内应进行偏差说明）范围：98.0%-102.0%5.7内包（附件6）到内包材暂存间领取塑瓶及瓶盖。从中间站领取待包品，核对其品名、批号、数量、待包品重量。到容器具暂存间领取48片数粒板及料斗。数粒分装，确保每瓶分装数量为48片，同时将废片剔除。将瓶盖逐个盖至分装后塑瓶上,按顺时针方向拧紧。数粒分装结束，将废片称重，填写物料卡送入中间站。预热电