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盐酸小檗碱结肠定位包衣片的制备工艺和体外释放研究刘欣，薛红梅，王建明*，高月娟(黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨150040）摘要：目的用丙烯酸树脂水分散体包衣技术制备pH敏感-时间控释型盐酸小檗碱结肠定位包衣片，评价其体外释药特性。方法采用滚转包衣机多层薄膜包衣技术制备结肠定位包衣片，以羟丙甲纤维素HPMC作为隔离层，pH敏感型丙烯酸树脂EudragitL30D-55与EudragitS100混合包衣液作为肠溶层，渗透型丙烯酸树脂EudragitRL30D和EudragitRS30D混合液作为缓释层，以柠檬酸三乙酯作为增塑剂，滑石粉作为抗粘剂，通过正交实验进行处方优化，研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释药速率。结果最佳包衣处方：隔离层增重1.2%；肠溶层组成EudragitL30D-55：S100（1：5），包衣增重4%；缓释层组成（1：1），包衣增重2%。包衣片在0.1moL·L-1盐酸溶液中2小时无药物释放，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中3小时药物释放低于10%，在pH7.8的磷酸盐缓冲液中呈缓慢释放，12小时内药物释放量在70%左右，累积释药百分率高于标示量的80%。结论水分散体包衣技术制备结肠定位包衣片工艺合理可行，有良好的开发和应用前景。关键词：盐酸小檗碱；结肠定位包衣片；丙烯酸树脂水分散体Studyonthepreparationofcolon-specificdeliverysystemforpHandtime-controlledcoatedtabletsofberberinehydrochlorideanditsinvitroreleaseLIUXin,XUEHong-Mei,WANGJian-Ming,GAOYue-Juan(AcademyofTraditionalChineseMedicine,HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China)Abstract:ObjectiveToprepareacolon-specificdeliverysystemforpH-dependentandtime-contolledcoatedtabletsofberberinehydrochloridewithacrylicresinwaterdispersioncoatingtechnique,andthedrugreleaseinvitrowasevaluated.MethodsTheberberinehydrochloridecolon-specifictargetingcoatedtabletswerepreparedbyasugarcoater,withmulti-layercoatingtechnology,usingHPMCassealing-coatlayer,EudragitL30D-55/S100asenteric-dissolvedlayer,andEudragitRL30D/RS30Dassustained-releaselayer,usingtriethylcitrateasplasticizerandtalcpowderasantistickingagent.Anoptimalprescriptionwasobtainedbyorthogonaldesign.Thedrugdissolusionrateinvitrowasstudiedinsimulatinggastrointestinalcircumstances.ResultsTheresultoforthogonalexperimentshowedthatcombinationofEudragitL30D-55/S100was1:5,coatingweightwas4%;combinationofEudragitRL30D/RSwas1:1,coatingweightwas2%,weretheoptimalformulation.Therewasnodrugreleasedin0.1moL·L-1hydrochloricacidsolutionfor2hours.InpH6.8phosphatebuffer,dissolutionratewaslessthan10%for3hours.InpH7.8phosphatebuffer,thecoatedtabletsshowedsustained-releasebehavior,ahout70%ofthedrugwouldbereleasedtocolonregionfor12hours.Theaccumulateddissolutionratewas80%.ConclusionThepreparationprocedureofpH-dependentandtime-contolledcoatedtabletswithacrylicresinwaterdispersioncoatingtechniquewasfeasibleandpractical.Thecolon-specifictargetingsystemhasextensivepotentialdevelopmentandclinicalapplication.Keywords:berberinehydrochloride;colon-specificcoatedtablets;acrylicresinwaterdispersion溃疡性结肠炎是一种以结肠粘膜弥漫性炎症和溃疡形成为病理特点的消化道疾病，症状表现为腹痛、腹泻以及粘液脓血便等，持久不愈或反复发作，病变部位主要累及直肠、乙状结肠，也可波及升结肠或全结肠，并发结肠癌的危险性较高。盐酸小檗碱为中国药典收载的常用抗菌药，在治疗肠炎方面疗效显著，副作用小。但是，传统的盐酸小檗碱片剂或胶囊口服后，在胃内崩解，药物成分大多数被胃酸降解，而普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因首过效应使药物代谢失活，都会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。直肠给药个体差异较大，药物分布不均匀，仅限于直肠和乙状结肠，达不到横结肠和升结肠，且使用不便。如果采用结肠靶向给药．可使药物集中在结肠内释放，药物分布均匀，且结肠段血流量少，物质转运速度缓慢，药物在结肠滞留时间较长，有利于临床治疗。本文以盐酸小檗碱为模型药物，采用Eudragit（优特奇）水分散体包衣材料，根据pH敏感-时间控释双重机理，制备结肠定位包衣片，使药物主要在结肠段恒速释放，提高结肠病变部位的药物浓度，发挥药物最佳疗效，为中药新型结肠靶向给药系统的研究积累实验基础。1．实验材料1．1仪器Spectrum756pc型紫外可见分光光度计（上海光谱仪器有限公司）；DP-120型单冲压片机（丹东市制药设备厂）；LB881C型六管崩解仪（上海分析仪器厂）；YD-20型智能片剂硬度仪（天大天发科技有限公司）；BY300A小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；BT01-100型兰格蠕动泵（保定兰格恒流泵有限公司）；GREEN空气压缩机（台湾得力特气动工具有限公司）；R1003型喷枪：工作气压2.0～3.5bar(TAIZHOUROMCPENGAIRTOOLSCO.LIT)；GZX-9146MBE型数显式电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；D-800LS型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；AG-135型电子分析天平（瑞士METTLER-TOLEPO公司）；JB50-D型増力电动搅拌机（上海标本模型厂）；FE20/EL20型实验室pH计（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）。1.2材料盐酸小檗碱对照品（中国药品生物制品检定所）；盐酸小檗碱原料药（哈药集团三精制药有限公司提供）；药用淀粉（哈药集团三精制药有限公司提供）；蔗糖（药用规格）；羧甲基纤维素钠CMC-Na（沈阳市新西试剂厂）；低取代羟丙基纤维素L-HPC（哈药集团三精制药有限公司提供）药用滑石粉（哈药集团三精制药有限公司提供）；羟丙甲纤维素HPMC6cp（ColorconCoatingTechnologyLimited）；聚乙二醇PEG4000（北京益利精细化学品有限公司）；肠溶型丙烯酸树脂EudragitS100固体粉末（德国罗姆公司,LotNO.B050805074）；肠溶型丙烯酸树脂Eudragit：L-30D-55分散体（德国罗姆公司,LotNO.B060514206）；渗透型丙烯酸树脂Eudragit：RL30D分散体（德国罗姆公司,LotNO.G060216036），RS30D分散体（德国罗姆公司,LotNO.G050918133）；柠檬酸三乙酯TEC（上海申宝香料有限公司）；其他试剂均为分析纯。2.方法与结果2.1片芯处方与工艺研究经预实验，通过对多种填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的初步筛选，以单因素考察的结果，选定淀粉和蔗糖为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，羧甲基纤维素钠为粘合剂，滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒。以崩解时限和硬度为指标，调整处方中崩解剂、粘合剂的含量和压片机的压力，制备盐酸小檗碱片芯。片芯制备方法：将盐酸小檗碱原料和辅料干燥后过100目筛，按处方量称取盐酸小檗碱原料、蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量5%羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃干燥1h，干颗粒外加适量滑石粉，过24目筛整粒，选用直径为8mm的浅凹冲模压片。压片时保持硬度在(25.4±3.8)N/cm2范围内，主药含量为100mg，理论片重150mg/片。以上述试验优化的片芯处方，连续制备3批样品，每批10片，考察样品批内、批间片芯外观与崩解特性的均一性及制剂工艺的稳定性。结果表明，制得的片芯外观光洁，具有适宜的硬度，符合包衣片芯的要求，且批内、批间重现性良好，体外崩解时限为(5.9±0.3)min,RSD为1.61%,证明工艺稳定性良好。2.2包衣液处方与包衣工艺研究目前，大多数文献报道的结肠靶向给药系统（OCDDS）主要基于3种释药机制：pH敏感型、时间控释型和酶触发型。pH敏感型和时间控释型结肠靶向制剂的研究比较成熟，已分别有产品上市，但是在临床应用中发现，由于消化道内pH的多样性和胃肠道排空时间存在较大的个体差异，仅依靠pH或时间控释的单一释药机制，很难实现精确的结肠定位，影响制剂疗效。因此，本文将pH敏感和时间控释两种原理联合运用，利用多层包衣法，由内至外主要分为：隔离层、肠溶层和缓释层。以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂为主要包衣材料，制备pH敏感-时间控释OCDDS，从而提高结肠定位释药的可靠性。2.2.1滚转包衣基本工艺参数：热风干燥温度：45～50℃。适当升高干燥温度，可有效提高水分散体包衣效率，衣膜形成迅速，外观致密光洁，减少粘连现象。喷雾速度和雾滴大小：蠕动泵供液速度以约0.3ml/min为宜，调整雾化压力为4kg/cm2和喷口状态以便获得相对尽量细小的雾滴。喷雾速度过快、雾滴过大则片芯表面湿润过度，水分散体包衣液在短时间内未能充分干燥，容易发生片芯粘连现象，甚至产品包衣不完整。转速及物料滚动状态：转速对片芯滚动状态影响较大，试验得出适宜转速为50r/mim。由于包衣锅内壁光滑，不利于物料在其中的均匀滚动，易导致片芯滑动，影响包衣。通过采用包衣锅内置挡板（焊接4根铁条），使片芯在滚动时摩擦力增大，呈现理想的均匀滚动状态。枪-床距离：主要影响包衣液喷雾扇面的大小，经测试确定枪-床距离为15cm左右。包衣液有效利用率：35%～40%左右。2.2.2包衣液的配制隔离层的配制：取3%HPMC为包衣材料，加入一定比例PEG4000作为增塑剂，溶于95%乙醇中，混合均匀，水浴加热使溶解。肠溶层的配制：首先制备EudragitS100水分散体（取处方量S100粉末，在不断搅拌下加入水中，滴加稀氨水，搅拌60min,再滴加TEC作为增塑剂，继续搅拌60min,即得均匀稳定的水分散体。），再将TEC和滑石粉加入适量水中，搅拌均