第六章合成工艺研究

第六章合成工艺研究合成工艺6.1概述6.2反应物的浓度和配料比6.3溶剂的选择和溶剂化效应6.4反应温度和压力6.5催化剂6.6药品质量监控和工艺研究中的过渡试验合成工艺6.1概述现代有机合成反应特点:1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；2）高选择性（立体、对映体）；3）需要少量催化剂（1%）；4）无“三废”或少“三废”。合成工艺概述6.2反应物的浓度和配料比1.定义2.分类3.配料比合成工艺浓度和配料比基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK合成工艺浓度和配料比分类（从反应机理）单分子反应双分子反应零级反应可逆反应平行反应合成工艺浓度和配料比单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。-dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应合成工艺浓度和配料比双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应合成工艺浓度和配料比零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。-dc/dt=k如：光化学反应、表面催化反应、电解反应合成工艺浓度和配料比可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。合成工艺浓度和配料比平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。BACK合成工艺浓度和配料比如何选用配料比1.增加反应的浓度1.1可逆反应:增加反应物；1.2不可逆反应:可根据经济效益进行增减；1.3主副反应:增加主反应的用量，抑制副反应；2.可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。BACK合成工艺浓度和配料比6.3溶剂的作用使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。合成工艺溶剂1.反应时的溶剂和溶剂化效应2.重结晶时溶剂的选择3.溶剂的极性和分类合成工艺溶剂1.1溶剂对反应速度的影响1.2溶剂对反应方向的影响1.3溶剂对产品构型的影响1.4溶剂对互变异构体平衡的影响BACK合成工艺溶剂2.1重结晶的目的除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。合成工艺溶剂2.2溶剂的性质相似相溶合成工艺溶剂2.3理想溶剂的选择1）对杂质具有良好的溶解性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。合成工艺溶剂2.4生产上溶剂的选择1）筛选法：少量结晶+多种溶剂2）按药典测溶解度。BACK合成工艺溶剂分类1）质子性溶剂：含有易取代氢原子与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。合成工艺溶剂非质子性溶剂分类：极性：介电常数15以上；非极性：介电常数15以下BACK合成工艺溶剂常用介质的温度范围：冰/水0℃；冰/盐-10～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸汽浴100℃油浴～300℃合成工艺溶剂6.4反应温度对反应速度的影响1）多数符合Van’tHoff规则；2）少数影响复杂，可分为：速度与温度呈指数关系；属于爆炸极限的化学反应；酶反应和催化反应；反常合成工艺温度和压力Arrhenius公式：lnk=-E/(RT)+lnA温度与化学平衡的关系㏒k=-△H/(2.303RT)+C合成工艺温度和压力6.5.1催化剂6.5.2酸碱催化6.5.3相转移催化6.5.4酶催化（微生物催化）6.5.5光催化合成工艺催化剂6.5.1催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。例合成工艺催化剂催化剂的特点催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。合成工艺催化剂催化剂作用催化作用：对反应施加的作用。是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。合成工艺催化剂催化剂作用分类正催化作用：加快反应速度；负催化作用：减慢反应速度。合成工艺催化剂催化剂作用机理1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短平衡时间（对正、逆反应均适用）；2）催化剂具有特殊的选择性不同的催化剂适用于不同类型的化学反应；例：对同样的反应物系统，应用不同催化剂，获得不同产物。例：BACK合成工艺催化剂铂、钯、镍适用于加氢反应；V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；Al2O3、硅胶适用于脱水反应。BACK合成工艺催化剂BACK合成工艺催化剂催化剂活性又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。能力大活性高合成工艺催化剂影响活性的因素1）温度：需要适宜的温度范围。2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。（回收）4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。合成工艺催化剂催化剂寿命催化剂在工业反应器中使用的总时间。合成工艺催化剂影响寿命因素1）反应类型；2）催化剂的组成；3）催化剂的制法；4）使用的温度、压力；5）焦油、积碳的生成。BACK合成工艺催化剂酸碱催化在溶液中的均相酸碱催化反应。包括：酸催化和碱催化合成工艺催化剂酸催化1）Lewis酸：一个中性分子，虽无酸的功能基团，但其结构中有一个原子有未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物。如：AlCl3、BF3合成工艺催化剂合成工艺催化剂2）酸催化条件用酸作催化剂，反应物中必须有一个带有剩余负电荷，容易接受质子的原子或基团，先是结合成一个中间的络合物，并进一步反应，或诱发产生正碳离子或其它元素的正离子或活化分子，最后得到产品。合成工艺催化剂碱催化1）Lewis碱：一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合。如：H2O、NH3合成工艺催化剂合成工艺催化剂2）碱催化条件用碱作催化剂，碱是质子的接受者，被碱催化的反应物必须是容易把质子转移给碱，形成中间络合物的分子。如—C=O，—COOH，—CN，—NO2等基团旁的α碳原子上的氢原子具有此活性。合成工艺催化剂酸碱催化常数表示催化剂的催化能力，由酸碱电离常数决定。合成工艺催化剂常用催化剂酸性：无机酸、有机酸、强酸弱碱盐、AlCl3、ZnCl2、FeCl3碱性：金属氢氧化物、金属氧化物、强碱弱酸盐、有机碱、醇钠、氨基钠和金属有机化合物。BACK合成工艺催化剂6.5.2相转移催化1)相转移催化的特点2)相转移催化剂3)相转移催化反应历程4)相转移催化溶剂合成工艺催化剂相转移催化的特点1）从化学观点：使反应顺利进行，提高选择性和收率；2）从实用观点：方法简单、后处理方便，价格低廉。BACK合成工艺催化剂相转移催化剂定义使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂之间发生反应的物质,即使一相转移到另一相中进行反应的物质。合成工艺催化剂相转移催化剂基本要求1）能将所需要的离子从水相或固相转移到有机相；2）要有利于该离子的迅速离开。合成工艺催化剂工业相转移催化剂要求1）用量少，效率高，自身不会发生不可逆的反应而消耗掉，或者在过程中失去转移特定离子的能力；2）制备简单，价格合理；3）毒性小；4）可用于多种反应。合成工艺催化剂相转移催化剂分类鎓盐类冠醚类非环多醚类合成工艺催化剂鎓盐类相转移催化剂特点1）分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果；2）具有一个长碳链的季铵盐，其碳链越长，效果越好；3）对称的季铵离子比具有一个长碳链的季铵离子的催化效果好；4）季鏻盐的催化性能稍高于季铵盐，季鏻盐的热稳定性也比相应的铵盐高；5）含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。合成工艺催化剂胺类：不带电荷的催化剂叔胺类作为相转移催化剂，首先转变成季铵盐，用于烷基化反应、卡宾的形成、氰化和硫氢化反应。合成工艺催化剂冠醚类也称非离子型相转移催化剂，形似皇冠，能与碱金属形成络合物。价格高、有毒。oooooo18合成工艺催化剂非环多醚类聚乙二醇H[OCH2CH2]nOH价格低。BACK合成工艺催化剂相转移催化反应历程季铵盐有机反应物亲核试剂M是金属正离子；Y是亲核基团，F、Br、Cl、CN、OH等合成工艺催化剂合成工艺催化剂BACK合成工艺催化剂溶剂1）在固-液相转移催化过程中，最常用的是苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈；2）在液-液相转移催化过程中，烃类和氯代烃是最常用的溶剂。BACK合成工艺催化剂6.5.3酶催化（微生物催化）1)酶的特性2)酶催化反应特点3)固定化酶及其性质4)应用合成工艺催化剂酶的结构酶是生物体内产生的一类活性蛋白质，具有催化反应所必需的活性中心。合成工艺催化剂影响酶活性因素1）热（温度）：存在不同程度的热失活，最适宜温度30～40℃；2）pH：一般为5.0～9.0，最佳pH接近其在活体内的pH；3）氧化：巯基是某些酶尤其是氧化还原酶活性的必需基团，容易形成S-S键而失活。BACK合成工艺催化剂酶催化反应特点优点：1）催化效率高，是一般无机催化剂的106～1013倍；2）专一性强，对底物有严格的选择性；3）反应条件温和，常温常压下进行；4）酶的活性可受调节和控制；合成工艺催化剂缺点：1）易发生杂菌污染；2）价格高；3）适用范围窄。BACK合成工艺催化剂酶的固相化将酶负载于惰性载体上。意义：反复使用，连续操作，改善酶的稳定性，提高活性。BACK合成工艺催化剂应用1）在氨基酸生产上的应用；2）在甾体药物合成中的应用；3）在半合成抗生素中的应用。BACK合成工艺催化剂底物substrate接受酶的作用引起化学反应的物质称为该酶（或其酶的反应）的底物。例如淀粉是淀粉酶的底物。过氧化氢是过氧化氢酶的底物。酶反应为可逆时，生成物也是逆反应的底物。此外辅酶也是酶的底物之一。有时候称代谢的起始物质为底物，例如某微生物的呼吸底物、发酵底物等。BACK合成工艺催化剂合成工艺催化剂BACK合成工艺催化剂包括季铵盐、季鏻盐、季鉮盐、季锑盐、季铋盐(CH3)4NBr(C6H5)4PClBACK合成工艺催化剂光催化既需要有催化剂的存在，又需要光的作用。合成工艺催化剂光催化类型1）反应物分子首先吸收一定能量的光而被激活后，再在催化剂的作用下生成产物，而催化剂本身再分离出来。反应物活化的反应物活化的反应物+催化剂反应中间物反应产物+催化剂合成工艺催化剂2）催化剂首先吸收一定能量的光被激活，激活的催化剂再同反应物分子起作用得到产物，催化剂再分离出来。催化剂活化的催化剂活化的催化剂+反应物反应中间物反应产物+催化剂合成工艺催化剂3）催化剂与反应物分子之间由于强相互作用而形成配合物，后者吸收一定能量的光再