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第三篇药物制剂工艺学•定义:研究药物剂型、进行制剂的设计和制备技术的科学。第十二章绪论重要术语药物剂型的分类药物剂型选择原则药剂工作的依据中药制剂技术的地位/作用•综合性学科•联系中医与中药的桥梁•中药现代化的主要载体第一节重要术语•药物:预防、治疗、诊断疾病的物质，包括原料和制剂•药品:原料药经加工制成的成品，可直接应用•剂型:原料药经加工制成的、适合于应用的形式•制剂：根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品；剂型中的具体品种•中药：传统医药理论•天然药物：现代医药理论•中成药：中药成药•成药：•处方：–制剂处方Formulation——广义，药品数量、名称或制备–医师处方Prescription——狭义，开具、审核、调配、核对后的医疗文书•非处方药：OTCDrug——OverTheCounter•物料——原料、辅料、包装材料•原料药——无法直接服用•半成品——需进一步加工•成品——完成并检验合格•新药——未在我国国内上市销售过的药品或已销售过的药品凡增加新的适应证、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。•国家食品药品监督管理局•卫生部网站•通用名——按中国国家药典委员会药品命名原则制定的药品名称，具有通用性，国家药典或药品标准采用的通用名成为法律名称。•通用名的特点是它的通用性，即不论何处生产的同种药品都可以采用。•因此，凡上市流通的药品的标签、说明书或包装上必须要用通用名称。•其命名应当符合《药品通用名称命名原则》的规定，不可用作商标注册。•商品名——商品名是药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，具有专有性质，不得仿用。•在一个通用名下，由于生产厂家的不同，可有多个商品名称。••注册商标——药品的商标取得大多是通过商标注册或申请专利来达到的•批准文号——生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。•药品批准文号格式——•国药准字+1位字母+8位数字，•国药试字＋1位字母＋8位数字。•（1）“准”字代表国家批准正式生产的药品，“试”字代表国家批准试生产的药品。•（2）国药准（试）字后的1位汉语拼音字母代表药品类别，分别是•H代表化学药品，•S代表生物制品，•J代表进口分装药品，•T代表体外化学诊断试剂，•F代表药用辅料，•B代表保健药品，•Z代表中药。•（3）汉语拼音字母后的8位阿拉伯数字中的第1、2位代表批准文号的来源，其中10代表原卫生部批准的药品，19、20代表国家食品药品监督管理局批准的药品•各省、自治区、直辖市的数字代码分别是11－北京市，12－天津市，13－河北省，14－山西省，15－内蒙古自治区，21－辽宁省，22－吉林省，23－黑龙江省，31－上海市，32－江苏省，33－浙江省，34－安徽省，35－福建省，36－江西省，37－山东省，41－河南省，42－湖北省，43－湖南省，44－广东省，45－广西壮族自治区，46－海南省，50－重庆市，51－四川省，52－贵州省，53－云南省，54－西藏自治区，61－陕西省，62－甘肃省，63－青海省，64－宁夏回族自治区，65－新疆维吾尔自治区。•批号——生产单位在药品生产过程中，将同一次投料、同一次生产工艺所生产的药品用一个批号来表示。批号表示生产日期和批次,可由批号推算出药品的有效期和存放时间的长短，同时便于药品的抽样检验,还代表该批药品的质量。•批生产记录——记录一个批号的产品制造过程中使用原辅材料与所进行操作的文件，包括制造过程中控制的细节。••毒性中药——毒性剧烈、致人中毒或死亡•麻醉中药——依赖性、成瘾性•贵细药——用量小，疗效高/作用特异/价格较高•标准操作规程——企业单位对每一项独立的生产作业所制订的书面标准程序。•生产工艺规程——原料、辅料、制剂、包装工艺、注意事项等文件•物料平衡药物制剂发展的阶段•三效–高效、速效、长效•三小–剂量小、毒性小、副作用小•三定•--定量、定时、定位•五方便•--服用、携带、生产、运输、贮藏•普通制剂•缓释\长效制剂•控释制剂•靶向制剂•智能给药中药药剂研究进展•中药制剂新技术；–超细粉碎技术–提取分离纯化技术–浓缩、干燥技术–制粒技术–包衣技术–固体分散技术–包合技术–其他新剂型的研究；新辅料的研究；中药制剂质量标准的研究；指纹图谱生物药剂学和药物动力学；中药制剂基础理论的研究；第二节药物剂型一、剂型的重要性1.剂型可以适应不同的临床要求2.剂型可适应药物性质要求3.剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质4.药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用5.某些药物剂型具有靶向作用二、药物剂型的分类按物态•液体剂型——汤剂、酒剂、露剂、注射剂•半固体剂型——软膏剂、糊剂•固体剂型——颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂•气体剂型——气雾剂、吸入剂•例如固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、搅拌。•这种分类方法在制备、贮藏和运输上较为有用，但这种分类方法不能反映给药途径对剂型的要求。按制备方法•采用同样方法制备的剂型列为一类。–浸出制剂——用浸出方法制备（汤剂、合剂、酊剂、酒剂、流浸膏剂与浸膏剂等）–灭菌制剂——采用灭菌方法或无菌操作法制备（注射剂、滴眼剂）–此分类方法因带有归纳不全等局限性，故较少应用。按分散系统•按剂型的分散特性将剂型分为•真溶液类——芳香水剂、溶液剂、甘油剂等•胶体溶液类——胶浆剂、涂膜剂等•乳浊液类剂型——乳剂等•混悬液类剂型——合剂、洗剂、混悬剂等•气体分散——气雾剂•固体分散——散剂、丸剂、片剂等•该分类方法便于应用物理化学的原理说明各类剂型的特点，但不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求。按给药途径与方法•胃肠给药——合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、片剂等•直肠给药——灌肠剂、栓剂等•非胃肠给药–注射——静脉、肌内、皮下、皮内及穴位注射剂–皮肤——洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、透皮贴膏等–黏膜——滴眼剂、滴鼻剂、口腔膜剂、舌下片剂、含漱剂等–呼吸道——气雾剂、吸入剂等–这种分类方法与临床用药联系较好，能反映给药途径与方法对剂型制备的工艺要求，但同一剂型往往有多种给药途径，可能多次出现于不同分类的给药剂型中。上述分类方法各有特点与不足，实际工作中常采用综合分类法。三、药物剂型选择原则•剂型是药物使用的必备形式。药物疗效主要决定于药物本身，但在一定条件下，剂型对药物疗效的发挥也起到关键作用，同一药物，由于剂型不同，即使其含量相同，给药途径不变，疗效和不良反应仍会有差异。药物剂型的选择，在制剂的开发研究、工业生产以及临床应用中均有重要意义，在创制、改进剂型时，一般应依据下述原则综合考虑。药物制剂设计的目的：1.根据临床用药需要2.药物理化性质确定合适的给药途径和药物剂型。药物制剂设计的内容：①处方前工作：理化性质、药理学、药动学。②确定最佳给药途径选择合适剂型。③选择辅料、处方和工艺优选、质量指标。（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定1.口服给药：经口摄入全身作用。最常用。适于慢性病长期用药。（片、散、丸、胶囊、液体）设计要求：①胃肠道吸收好（崩解、溶出）②对胃肠道无刺激③首过作用小④口感好便于吞咽⑤适于特殊用药人群（吞咽困难小体积）制剂的剂型与药物吸收速度静脉注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射直肠或口服给药皮肤给药2.注射给药：皮下、肌肉、血管内、脊髓腔等。起效快多起全身作用。用于急救或需快速起效。设计要求：①根据需要和药物性质制成溶液剂、混悬剂、乳剂、无菌粉末、冻干制剂、缓释。②无菌、无热原、无刺激3.皮肤或粘膜给药：局部或全身作用。设计要求：①与皮肤有亲和性、铺展性、粘着性，无刺激性不影响正常功能。②用于粘膜腔道要容量小、剂量小、刺激性小（二）药物理化性质及给药途径和剂型确定1.溶解度：易溶于水，适于各种给药途径，可制成各种固体或液体剂型。难溶于水溶出是吸收的限速过程。不适于制成溶液剂，更不适于制成注射剂。如必须制要增溶。2.稳定性：遇水不稳定要制成固体剂型。光线不稳定避光、包衣。遇热不稳定，低温、冷冻。3.安全性：胃肠道刺激性大或首过作用大不宜制成口服制剂，可制成栓剂。治疗指数低，要制成缓控释制剂，减少峰谷现象，维持稳定血浓，减少副作用。4.有效性：与给药途径、剂型、剂量有关。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（长效）、普通片吸收慢，首过作用强，不宜急救。5.可控性：制剂质量的可预知性和重现性。6.顺应性：指病人及医护人员的接受程度。第三节药物制剂处方前工作一、处方前工作主要内容原料药的理化性质、生物学性质、相容性、相关辅料性质的研究剂型和给药途径的确定临床治疗需要、顺应性文献调研、实验处方前工作二、药物理化性质溶解度（Solubility）和pKa分配系数（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸湿性（hygroscopicity）粉体学性质稳定性研究药物的配伍研究药物的生物药剂学特征三、给药途径和剂型的选择药物的理化性质和生物学性质临床治疗的需要临床用药的顺应性四、处方组成考察（一）原料药（二）辅料1.理化性质2.生物学特征3.相容性研究：药物-辅料、药物-药物1.辅料选择的一般原则2.相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物3.理化性质研究4.合理用量范围满足制剂成型、有效、稳定、方便所要求的最低用量无不良影响五、处方设计列出几个基本合理处方（预实验）→初步确定六、处方筛选和优化1.筛选优化的指标制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同）制剂的稳定性临床药动学、药效学研究2.优化的方法优化参数（限制和非限制性）正交设计（多因素、多水平）均匀设计（次数少、数据少）单纯形优化法（多因素优化法）…………七、处方的确定八、质量研究和稳定性研究九、药品注册依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。第四节药品注册第三节药剂工作的依据•药品标准–国家标准：•药典Pharmacopoeia•国家药品监督管理局标准•卫生部标准•新药转正标准•药品管理法规中国药典Ch.P•1930中华药典•1985TLC正式应用•1990TLC始设对照药材–HPLC,GC,TLCS用于含量测定•1995•2000首次收入生物技术产品：重组人胰岛素–各类制剂微生物限度–新增有机氯类农残测定法–第一个注射用中药粉针：双黄连冻干粉针世界上的其他药典•PharmacopoeiaoftheUnitedStates,U.S.P•BritishPharmacopoeia,B.P.•PharmacopoeiaofJapan,J.P.•PharmacopoeiaInternationals,Ph.Int.•EuropeanPharmacopoeia,E.P.药品管理法规•中华人民共和国药品管理法规•1985.7.1–2002.9.15实施条例•新药审批办法–2002.12.1药品注册管理办法•GMP：药品生产质量管理规范•GLP：药品非临床试验质量管理规范•GCP：药品临床试验质量管理规范•GSP：药品经营质量管理规范•GAP：中药材生产质量管理规范我国的GMP•1982参照，试行本•1985修订•1988卫生部颁布•1992修订•1993年2月16日正式实施•1995开展GMP认证•ChinaCertificationCommitteeforDrugs,CCCD成立•1998SDA，认证管理中心GMP思想与内容•药品质量形成是设计和生产出来的，不是检验出来的•预防为主•质量保证体系GMP的三大要素•人员素质要素：指对全体人员（包括各级人员、工人和厂长）的管理；•物质要素：指对全部物质（包括生产用原辅