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除菌过滤工艺验证顿昕01051672338-626密理博公司市场部高级验证专员Bill_dun@millipore.com2010年1月黄山欣弗事件的启示欣弗事件的总结事情发展过程：结论，处理，后果，分析原因及解决方案。反思–流通蒸汽法安全吗?–您的产品存在热源问题吗？您的过滤工艺安全吗？dun工艺验证dunProcessdesign过滤设计FilterSterilisation过滤器的灭菌TesterIQOQ检测仪的安装运行确认BioburdenSterility生物负荷的降低TrainingEducation培训Bacteriaretention细菌截留Physicalcharacteristic物理性质Adsorption吸附性Productspecific产品完整性测试,标准及方法FilterintegrityTest过滤器的完整性检测Filterperformance过滤器性能Compatibility兼容性Filterintegritytestoperatorcertification滤器操作者资格证书灭菌过程设计,标准操作程序的培训,Steritestschool无菌培训取样设备IQOQ微生物方法验证airsurfacesfluids灭菌过程设计,标准操作程序的制定,灭菌验证Filterabilitystudies过滤线的设计Engineering施工,RegulatoryRegulatoryComplianceCompliance法规法规SterilityAssuranceSterilityAssurance无菌保证无菌保证生物负荷的确认预过滤Extractables析出物Agenda目录1Filterselection过滤器的应用与选择----生产管理者，工程人员，采购人员2AsepticfiltrationValidation除菌过滤验证----生产管理者，质量管理者dun上半部分：基础部分下半部分：提高部分除菌过滤在无菌药品生产中的应用5消毒剂灭菌设备清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌压缩空气无菌检测认识我们使用的过滤器dun认识我们使用的过滤器dun认识我们使用的过滤器dundun过滤器选择dun1.根据过滤对象2.根据亲水或疏水3.根据过滤阶段4.选择孔径5.选择材质6.选择过滤器形式7.选择过滤面积0.22µm12345第一步：选择过滤对象dun反渗透超滤微滤粒子过滤常见dunFiltration过滤方式第二步：根据亲水或疏水dunn材质纤维素材料(NC)n尼龙(Nylon)n亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)n聚谜砜（PES)n聚丙烯（PP)n应用水,缓冲液，培养基，药液第二步：根据亲水或疏水dun选择过滤方式第三步：根据过滤阶段：dun培养基预过滤及除菌过滤澄清过滤除菌过滤预过滤大/小容量注射剂预过滤:Milligard(CWSS)最终过滤:最终过滤DuraporeHL(0.45µm)或ＳＨＦ(0.22µm)预过滤除菌过滤NFF-BulkClarificationTFF-ConcentrationFermentorSeedFermentorNFF-ClarificationNFF-ClarificationSolventExtractionCrystallizerMixerNFF-SterilizationTFF-DepyrogenationNFF-SterilizationNFF-SolventClarificationAPI原料药气体除菌澄清过滤预过滤有机溶剂萃取发酵除热源结晶切向流浓缩种子培养除菌过滤预过滤预过滤混和层析/活性碳/溶剂沉淀–孔径逐渐减小的过滤系列–在过滤系列开始是最大的过滤容量–在过滤系列终端是最大的过滤截留率dun第三步：根据过滤阶段：澄清预滤除菌第三步：根据过滤阶段-----澄清过滤dunn可能有纤维脱落n截留率小于95%n厚度(3-30毫米),通常有吸附n较大的承污能力n例如-玻璃纤维,线绕式,压板式n压力承载范围第三步：根据过滤阶段----预过滤dunn可以给出公称空径，均匀n较薄(小于1毫米),较小吸附n给出颗粒减少的比例(95-99.9%)n例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片n多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况第三步：根据过滤阶段—除菌过滤n坚强，硬不易碎，更薄n曲折的通道n65%-75%开孔率n大小排除－颗粒截流与流速和压力无关n无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流0.22um的意义PVDF过滤膜dun1单层：极低吸附2高开孔滤：高流速3耐受多次蒸汽灭菌4单独包装制造工艺生产环境–(Class100.000十万级环境)–(Class10.000)•最终装配,检测及包装完整性检测–100%完整性检测生产技术与控制–全自动–无缝结合–温差实验及细菌挑战dunDuraporeManufacturingQualityControlReleaseTestsdun第四步：选择孔径澄清过滤—深层过滤”膜”–0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um,预过滤—表面过滤”膜”–0.2um,0.2+0.5um,0.5+1.2um,除菌过滤—绝对过滤膜–0.1um,0.22um,0.45um,dun第五步：选择过滤膜材质亲水膜材质：–纤维素材料(NC)–尼龙(Nylon)–亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)–聚谜砜（PES)–聚丙烯（PP)疏水膜材质：–聚丙烯（PP)–疏水聚偏二氟乙烯(PVDF)–聚四氟乙烯（PTFE)dun第六步制药工业中常用的三种滤器结构dun收集10分钟内，特定压力下过滤数据èCumulativevolume(V)累积体积èTime(t)时间time(min.)TraditionalFlowDecay0246810120102030405060t/V(min/L)Vmaxdun第七步：过滤面积确定方法加速衰减法(Vmax)过滤器选择dun1.根据过滤对象2.根据亲水或疏水3.根据过滤阶段4.选择孔径5.选择材质6.选择过滤器形式7.选择过滤面积0.22µm12345来自客户的问题1是不是选择0.2um的过滤器就能达到除菌的目的？2超滤可以达到除菌目的吗？3为什么不同步骤选择不同类型的过滤器？不同操作压力?4不同材质对过滤效果为什么有影响？dunAgenda目录1Filterselection过滤器的应用与选择----生产管理者，工程人员，采购人员2AsepticfiltrationValidation除菌过滤验证----生产管理者，质量管理者dun上半部分：基础部分下半部分：提高部分过滤验证总结法规部门的要求过滤器验证流程为什么使用者要对过滤器进行验证？过滤器验证包括那些项目？再验证周期及条件FilterValidationisRequiredWorldwidebyGMP世界各国ＧＭＰ法规要求进行过滤器验证（一）USGMP21CFRParts210&211美国GMP•Appropriatewrittenprocedures…shallbeestablishedandfollowed.Suchproceduresshallincludevalidationofanysterilizationprocess必须建立和跟进相应的证明性文件….,，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件．EUGMPAnnex1SterileMedicinalProducts欧盟GMP无菌药品附录•Allsterilizationprocessesshouldbevalidated所有除菌工艺必须进行验证FilterValidationisRequiredWorldwidebyGMP世界各国ＧＭＰ法规要求进行过滤器验证（二）AustralianTGAGMP澳大利亚TGAGMPFiltrationprocessesusedasthesterilizingstepforproductsshouldbevalidated出于除菌目的过滤工艺应该验证HealthCanadaGMP加拿大GMPDocumentedevidenceisavailableestablishingvalidationandvalidityofeachsterilizationprocess每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件FilterValidationinRegulatoryandIndustryGuidelines法规及行业指南对过滤验证的要求（一）FDAAsepticProcessingGuidelines(1987&2004,)FDA无菌工艺指南–CorrelatefilterperformancewithfilterintegritytestingIncludemicrobiologicalchallengestosimulate‘worstcase’productionconditions与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条件，在最苛刻生产环境下进行微生物挑战试验。PDATechnicalReport26(1998,)–“Early,carefulscreeningofpotentialfiltertypesandconfigurationcanresultinfewertechnicalandregulatoryproblems,fewerdelays,moreefficientproductprocessing,andgreatersterilityassurance”更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，避免延误，更有效的生产，更好的无菌保障．FilterValidationinRegulatoryandIndustryGuidelines法规及行业指南对过滤验证的要求（二）ISO/DIS13408-2AsepticProcessing(2003,)ISO/DIS无菌工艺FilterPre-selectionshalltakeintoaccountchemicalandphysicalcharacteristicsofthefilter,asestablishedbythefiltermanufacturer.Bacterialretentionperformanceoffiltersshallbevalidatedinafluid-specificmannerorforfluidgroupsunderworstcaseconditionsinproduction.选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理，化学性能。细菌截留性能验证：１）需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行，２）使用产品或模拟液进行验证。OtherSourcesofGuidance其它相关指南FDA483andwarninglettersFDA483–FOI–Showregulatorytrend法规发展方向SiteLackofValidationfor缺陷常发生在：•FilterCompatibilitywithproduct过滤器与产品间的兼容性•FilterExtractables过滤器的析出物•ActualFiltrationProcessConditionsused实际过滤操作条件•FilterIntegrityTestingMethods/Fluids过滤器完整性测试方法／测试流体•Equivalencyofalternatefilters过滤器的一致性验证的理解与法规要求GMP92－98－2007？GMP检查细则新药审评关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知Processdesign过滤设计FilterSterilisation过滤器的灭菌TesterIQOQ检测仪的安装运行确认BioburdenSterility生物负荷的降低Tr