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11目的鉴定一个活性原料药(API)的关键质量特性关键工艺步骤关键的和主要的工艺参数关键性工艺参数范围2活性原料药（API）起始原料：是指用于API生产中，并且成为API结构组成中重要的结构成分的原料、中间体或API。2定义3API起始原料可以是一种商品或是一种购买的物料或是由内部所生产的一种物料。API起始原料一般都有确定的化学特性和化学结构。API起始原料的质量标准应该对在早期合成步骤中所鉴定的适当的关键特性进行控制。2定义4化学合成步骤：是为了建立或改变化学结构及中间体或API的质量特性而进行的一系列操作。很多化学转换或化学转换与精制的结合可以组成一个工艺步骤。2定义5关键性：是对工艺步骤、工艺条件或其它相关参数的描述，这些参数必须控制在预先确定的标准内，以确保中间体、未加工的原料药品或最终的API符合其关键性质量特性的质量标准。2定义6关键杂质：是指对成品的杂质分布产生影响的一种杂质，或是导致生成一种对成品的杂质分布产生影响的杂质。对于每个合成中的关键性的杂质应该进行鉴定，这要从寻找成品中杂质的起源开始。应该对影响这些杂质形成或去除的每一步骤进行鉴定。2定义7关键性中间体：具有一个或多个关键性质量特性的中间体。2定义8关键工艺参数：是已知影响或可能影响API关键质量特性的一种工艺参数。2定义9关键质量特性（CQA）：API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。2定义10关键原料：是指必须用适当的质量标准进行控制的一个或多个特性的原料，否则将对API的关键质量特性有潜在影响，关键原料不能使一个合成步骤成为关键性的，关键性控制是针对原料质量标准方面的而不是在工艺范围内的。2定义11最终的中间体：在药品生产之前最后合成的化合物（除非在DMF中有不同的陈述）。新药品中最后一步涉及到共价键、离子键的形成（如：做盐化合物）时，是不能作为最终中间体形成的一个步骤的。因此，当药品是一种盐时，加入到有机酸或碱中的不是酸或碱本身时将被认为是最终的中间体。2定义12中间体：是指生产API步骤中产生的一种物料。在形成API之前，要进行化学反应或精制，可以分离也可不分离。可保存在溶液中，或在下一步进行反应。2定义13主要工艺参数：是指影响以下情况的参数：影响非关键性质量特性的参数，它在质量方面起主要作用。影响收率的参数，它在收率方面起主要作用。2定义14操作范围：是指为了保证生产的正常进行及其重现性，在生产中需常规控制的工艺参数范围。2定义15工艺参数：包括工艺中所有可变的量，它可能会对产品质量产生影响，如：设备的构造材质/投料量（或其比例）/加料操作的顺序/时间、温度、压力、PH、搅拌速度等/加热降温速度/具体的设备安装、设置2定义16证明范围：工艺参数值应在上限和下限之间的范围，已知的这种工艺参数可以生产出一种符合所有质量标准的中间体或API。这种证明范围可以依据历史的经验值或实验数据，也可以依据科学判断和操作专家的意见。2定义17对于新产品，由产品开发人员负责在该资料范围内确定每个中间体和API的关键质量特性、关键合成步骤、关键及主要的工艺参数、关键杂质及关键性的原料。3职责18对于老产品，应由工艺技术人员针对产品工艺特性，分析并确定该产品每个中间体和API的关键质量特性、关键合成步骤、关键及主要的工艺参数、关键杂质及关键性的原料。3职责194总的工作流程鉴定质量特性确定关键质量特性确定主要/关键合成步骤确定主要/关键工艺参数确定关键工艺参数范围205鉴定质量特性对每个API的质量标准进行评估以鉴定其质量特性。依据表格（见表7.1.1）确定质量特性的关键性。阐明质量特性不是关键性的理由。表7.1.1215鉴定质量特性API的质量特性不能与单个的检验项目相混淆。适应于API的质量特性在Q6AICH指南中进行了论述（如：当手性含量和旋光为其分析检验项目时，手性纯度就是一个质量特性）。226鉴定关键/主要质量特性API的关键质量特性是一种质量特性，其与既定的标准所产生的偏差可能会导致药品在质量、安全或功效保证方面严重的降低，而且这与单个分析检验项目是不能混淆的。23最后一步结晶通常对质量特性产生最大的影响。在最后一步结晶和微粉处理步骤中应该对在资料中确定的所有质量特性和内部质量标准进行评估。6鉴定关键/主要质量特性247确定主要/关键工艺步骤关键合成步骤有一个或多个参数对API的CQA产生影响。多数情况下，它涉及到关键杂质的形成、减少或去除。如果合成步骤对CQA没有影响的话，那它就是非关键性的合成步骤。25关键性分析检查杂质分布方面的两个主要区域：杂质的形成和杂质的减少或去除。7确定主要/关键工艺步骤267确定主要/关键的工艺步骤关键质量特性合成步骤Z1Z2Z3Z4Z5炽灼残渣√√含量√√结论关键关键关键API的CQA被特有的工艺参数控制，在合成步骤中只要有一个参数对CQA有影响便是关键合成步骤277确定主要/关键的工艺步骤关键质量特性Z1Z2Z3Z4炽灼残渣该步具体哪个参数造成影响……有机杂质：从结构确定其可能是由哪个步骤产生。杂质检出小于0.1%定为非关键杂质，因其对产品质量不构成影响。287确定主要/关键的工艺步骤工艺步骤关键杂质关键杂质非关键杂质非关键杂质Z1……非关键性杂质：在工艺中出现或中间体未反应完但在成品中未出现。API中出现的杂质每步工艺反推，找出起源控制源头。297确定主要/关键的工艺步骤每个杂质产生情况均应进行描述。每个合成步骤中杂质分布的详细分析：关键性的非关键性的本步的精制效果结论：杂质在本步中的情况，各参数是否对其有影响，本步是否是关键工艺步骤。308确定主要/关键参数基本工作关键性分析承担的一个基本任务就是针对某个原因实施将要采取的全部措施。这可能是质量、安全、环境、收率、工艺能力或循环时间等方面的原因。关键分析仅仅是为了寻找其对质量和收率产生的影响。如果跳过批记录中的步骤或偏离了确定的范围，它将是不可接受的。31关键分析是确定一个参数对该API的质量是否是关键性的，而不是确定该参数是否是必要的。如果该参数对质量没有影响的话，则该参数对质量不是关键的。如果省略该参数，再从确定的操作范围以外取一个参数将是不允许的。8确定主要/关键参数基本工作32另一个基本的责任就是要使用质量合格、数量准确的原料和进行严格的GMP控制。关键性分析并不是考虑要达到一个很高的、不太可能的、或过度极端的状况。8确定主要/关键参数基本工作338确定主要/关键工艺参数关于对批准后工艺的审核，可使用以下的资料来帮助确定主要和关键的工艺参数（以下清单并不包括所有的，它只是一个指导）：开发报告、操作规程或批记录，年度产品回顾，技术转让资料、质量标准、偏差。348确定主要/关键的工艺参数关键工艺参数是一种已知的能影响API关键质量特性的参数。当它在证明的范围内发生变化而导致成品质量发生波动，就说明该参数在影响着质量，因此它就是关键的。358确定主要/关键的工艺参数对中间体的质量、收率和成品收率有影响的是主要工艺参数。36应该对在API起始原料之后合成步骤的单元工艺中的每个参数进行评估以便鉴定主要的和关键的参数。未确定为主要操作的参数为非主要参数，并且要作为常规生产活动的一部分进行监测。非关键性的合成步骤可以仅有主要的参数。8确定主要/关键的工艺参数378确定主要/关键的工艺参数序号单元反应证明范围关键参数对质量主要工艺参数对收率主要工艺参数1(每步细微操作，一个都不能少)2最终温度7-15℃…388确定主要/关键的工艺参数对于每一个关键性的工艺参数都应该有描述其关键性原因的说明。对于它与关键质量特性之间的联系也应该说明。对于中间体，主要涉及到关键杂质的形成或去除。39对非关键的质量特性产生影响的参数对质量来说是主要的参数。在开发过程中，为了确保对关键质量特性和关键工艺参数的鉴定，参数应该是被验证的稳定性数据。可以使用科学的判断来确定所必要的验证程度。8确定主要/关键的工艺参数40最适宜的是对参数的验证程度要足够充分，以便关键参数控制在被证明的范围内，操作中不会再导致一个新的关键性限度。主要/关键工艺参数：化学反应8确定主要/关键的工艺参数41正如以前所讨论的，中间体的杂质分布可能对API的CQA产生影响。杂质分布是中间体（有机的、立体化学和金属催化剂）仅有的关键特性。8确定主要/关键的工艺参数42相关的杂质大多是在合成反应中形成的（相对降解）。影响关键杂质形成的这些参数可能是关键性的。而影响其它非关键杂质形成的这些参数可能是主要性的参数。8确定主要/关键的工艺参数43要考虑到这些反应未最终完全反应完所受的质量影响。确定影响反应未能完全反应完的参数。如果未反应的物质对质量有影响的话（即：未反应的起始原料是一种杂质或是总杂质质量标准中的一部分），这些参数对于质量来说仅仅是主要的或关键的，通过副反应来鉴定影响杂质形成的工艺参数。若可能，可将具体的参数与形成的杂质联系起来。单个参数可能会影响若干个杂质或收率。8确定主要/关键的工艺参数44最终的关键性的确定将会基于对关键杂质产生的严重影响。即使非关键性杂质形成使收率受到了影响，但关键杂质的形成会使该参数成为关键性的。8确定主要/关键的工艺参数45应考虑的参数如下，但不仅限于以下方面：温度、时间、搅拌速度、摩尔比、浓度、配料（加料）速度、加料次序（指令）、加料方式、设备材质、除常规清洁以外的特殊清洁要求8确定主要/关键的工艺参数46主要/关键工艺参数：分离产品（重）结晶-蒸馏8确定主要/关键的工艺参数47杂质的去除是在产品或中间体的分离中或是设计的去除杂质的特殊精制步骤中逐步建立的（即：重结晶或蒸馏）。对于在每个步骤中所形成的杂质情况应该进行资料记录。这对于鉴定有最好精制效果的合成步骤是有帮助的。8确定主要/关键的工艺参数48为了证明精制工艺能充分的去除在最糟情况下所产生的杂质，关于杂质形成峰值的实验对从该工艺中去除杂质是一个验证。8确定主要/关键的工艺参数49干燥-离心-过滤：以下章节将就某些单元工艺提供一个概括性的指导。其目的不是设定规则，作为单个的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，参数/操作的范围可能是针对具体的设备。50干燥干燥条件通常为设备的特性。如Q7A中所述，当操作达到其设定的目标值时，其时间标准可能是不合适的。干燥的最终点是由过程控制测试（IPC）来决定的。在这些情况下，单个操作参数也许不是关键的控制参数（假定没有涉及热降解）。关键控制点是IPC，但IPC的关键性又取决于质量的关键性。51干燥如果没有使用IPC的话，那么最终点的测定或单个工艺参数将是关键性的控制（取决于产品的影响）。最终点就是在达到预先规定的一系列条件后，其产品符合质量标准。如：达到一个最终的确定温度和真空度。在缺乏这些终点参数的情况下，可能需要考虑将单个的参数如时间、温度、压力、速度或其他工艺参数作为关键性的参数。52离心杂质通常与母液一起被去除。因此，如果合适的话，对于置换母液最小的洗液冲洗量也许是关键的。一致的质量才能保证彻底的干燥，这时，离心速度和所持续的时间将是很重要的。53结晶结晶是分离工艺中最复杂的。最终的结晶通常对多数API的质量特性有很大的影响。最终决定哪一个参数是关键的也是明确的。对于成品的影响应该考虑到以下参数：54结晶溶剂比率浓度加入晶种的温度降温速度最终冷却温度结晶速度最后温度搅拌速度若适用的话，在结晶工艺中可以考虑到以下因素：包括杂质或溶剂，颗粒度和晶型。559确定主要/关键工艺参数范围对于每一个关键参数和主要参数必须有一个确定的操作范围。对于每个关键参数被证明的范围都应该指明，如果没有给出被证明的范围，那么操作范围将成为被证明的范围。56对操作范围标准的关键性应该进行评估。关键标准在操作范围接近被证明范围时才出现。而且很可能出现被证明范围以外的偏差。9确定主要/关键工艺参数范围5