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一、工艺验证二、清洁验证三、分析方法验证主要内容•验证与产品可靠性•工艺设计与工艺验证•技术转移与工艺验证•变更与验证验证与产品可靠性•基于科学的判断中试放大中试工艺优化小试放大小试工艺筛选商业批生产处方筛选药品工艺研究的基本流程实验室研究技术转移工艺验证可靠性工艺验证是风险控制的关键厂房及设备验证公用系统验证检验方法验证清洁验证工艺验证生产工艺不稳定的风险时间评估不期望事件原因/风险失败严重性检测度发生率风险级别风险接受改进措施产品不稳定工艺未经验证高低高高不可接受立即实施工艺验证产品不稳定原生产工艺存在重大缺陷高中高高不可接受变更生产工艺实施验证产品不稳定生产条件无法持续稳定高中高高不可接受对生产条件进行定期验证药品生产周期不同阶段目的与质量管理要素药物研发技术转移生产产品终止药物开发活动的目标是设计产品及其生产工艺以持续提供预期的性能和满足患者，保健专家，药政机构和内部客户的要求。技术转移活动的目标是将产品和工艺知识在生产厂区内或之间从开发转移到生产以达到产品实现。这种知识是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基础。生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进。制药质量体系应确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的工艺性能，控制系列是合适的，确定改定机会，且知识能持续拓展。产品终止活动的目标是有效地管理产品生产周期的最后阶段工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用开发技术转移生产生产终止整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的提示。转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施验证-工艺性能-质量控制体系良好质量控制体系组织管理设备设施。。。。人员管理工艺验证物料控制良好工艺性能验证-工艺性能-质量控制体系验证状态的确认验证状态的持续保持工艺性能的优化与革新技术转移已上市产品生产偏差、变更与控制风险控制PAT质量回顾、审核技术进步新产品上市生产风险评估法规要求偏差、变更与控制质量改进•工艺设计与工艺验证产品开发-工艺开发定义产品设计工艺商业化放大开发工艺优化工艺开发技术转移工艺验证概述----工艺验证的阶段第一阶段第二阶段第三阶段工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产持续工艺核实：工艺的受控状态在日常工作中得到持续的保证概述---工艺验证活动不同阶段的关联性第一阶段第三阶段第二阶段技术转移工艺确认再验证与变更验证工艺设计验证的一般步骤工艺验证要求检查可用资源检查设备确认和校验准备验证方案批准验证方案预先选定批执行验证评估数据、偏差报告准备批准验证报告验证成功更新产品表工艺被验证修改验证方案验证方案否否是验证报告是验证示例小容量注射液验证报告工艺确认与再验证•确认工艺设计能否进行重复性商业化生产工艺确认阶段的要素•1.设施设计、设备与公用系统的确认•公用系统与设备的确认可以作为单一的方案和整体方案的一部分。•2.性能确认•PQ的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。•应使用从相关研究中累计的数据来建立PQ的生产条件。DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺•验证=DQ+IQ+OQ+PQDQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺•DQ与生产工艺的联系•需要做什么？DQ是用户根据工艺提出的需求。•IQ需要考虑：•设备的设计特性如材质、易清洁等•安装条件如功能、介质等•校准、预防性维修、清洁计划、安全特性•供应商文件、照片、图纸和手册、软件档案•环境条件如温度、湿度。•备件清单DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺•OQ需要考虑：•工艺过程的控制限度如时间、温度、压力、运行速度）•软件参数：原料的规格。•工艺过程运行程序：物料处理要求。•工艺过程变更控制、培训、短期的工艺过程稳定性和工艺过程的实际能力。范围研究控制图。•风险分析和可能失败的情形，采取的行动级别和最差状况。DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺PQ包括以下内容：实际的产品和在OQ中确立的运行参数和程序确认在OQ中确立的工艺过程与实际能力产品的可接受性工艺过程的可重现性与可靠性欧盟和中国对工艺验证要求的差异1、从验证的分类来看：欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号至少20批）或是同步验证（收集批号至少3批）没有特别的要求。但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数。2、从验证的内容来看：在工艺验证中，欧盟检查官会关注如下内容：关键工艺参数有哪些关键质量参数有哪些成品的杂质档案如何（有关物质）验证批号及批数选择的原则.成品中残留溶剂的量是否达到推荐的标准验证时设备和仪器仪表的校验状态是否得到确认验证批号是否有偏差出现，出现的偏差是否进行调查并建立预防措施纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工艺、校验、偏差、成品检验等所有内容3、欧盟非常关注对变更的验证：欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起始物料和关键工艺参数的变更。这一类变更，一定要反映出变更前后杂质档案的变化。变更起始物料和关键工艺参数，一条重要的标准是：物料的杂质档案(原料的杂质档案,成品的杂质档案)没有发生变化，没有新杂质产生。但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。4、欧盟非常关注对回收工艺的验证对回收物料和回收溶媒进行验证。欧盟对回收物料的验证标准是：通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收工艺，制定处理程序。对回收物料要建立适当的质量标准，应对相关杂质进行检测。回收物料不能无限期的循环，以防止杂质的积累，应限定循环次数或革除的条件。5、欧盟非常关注对对再验证周期的要求在产生变更时，随时进行变更验证；在没有变更的情况，间隔一定的周期（一般是4年）要定期进行工艺再验证。•6、工艺验证中注意事项确认所有设备、仪器仪表已得到校验合格；确认对验证中所有偏差进行记录，并建立有效的预防措施；确认已建立合适的可接受标准；如可能，应进行挑战性试验；应选取足够的批数,并说明选取原则.•清洁验证清洁验证主要的5个内容•1.法规对清洁验证的要求及背景•2.清洁方法的开发设计•3.清洁分析方法的验证•4.清洁验证示例及分析•5.清洁验证审计中经常出现的问题法规对清洁验证的要求•新版GMP的要求•第一百五十五条•清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染，清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度，残留物检验方法的灵敏度因素。欧盟GMP的要求•36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证，应根据所涉及的物料，合理的确认产品的残留、清洁剂和微生物污染的限度标准，这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。•37.应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测污染物，每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。•38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要进行验证，应验证设备使用及清洁的间隔时间，以及清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。欧盟GMP的要求•39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁验证，•40.为证明清洁方法的有效性，通常采用连续3个批次，并且检验合格。•41.清洁验证不应采用不断测试，直至清洁的方法。•42.如果实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采用物理化学特性相似的无毒无害的物质来模拟。FDA的要求•1.检测书面的SOP。其中必须包括各部件的清洗过程•2.必须建立书面的清洗方法验证通则•3.清洗方法验证通则应规定执行验证负责人，批准验证工作的负责人、验证标准、再验证时间。•4.对各生产系统或各设备部件进行清洁验证之前，应制定专一特定的验证计划，其中应规定取样规程、分析方法。•5.按上述验证计划进行验证工作并记录验证结果。•6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洁方法是否有效。清洁方法的开发设计•清洁方法的分类和特点：•手工清洁•在线清洁•在线清洁的特点：1.设备、容器、管道能够自动清洗。2.对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清洁3.极少的手工操作，重复性高。层流、湍流流速清洁速率层流湍流20度水中圆形管道湍流所要求的流速和速度管子直径（英寸）速度（米秒）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820备注：通常对于盲管或垂直管路，为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米每秒底部出口的大小（英寸）容器排水速率估算（LM）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底部积水喷淋球覆盖率的检查•核黄素覆盖测试检查法：•1.把核黄素均匀涂布在设备内表面•2.干燥•3.按照预定的清洗规程启动CIP•4.干燥•5.采用黑光灯检查•6.合格标准：无核黄素残留，在黑光灯照射下无银光管道盲管为有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口和交接口的L/D小于2.0仪表阀门LD制定清洁规程•制定SOP的清洁验证的先决条件•通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每台设备的清洗方法，并保证具有良好的重现性。•清洁规程的要点：•系统的拆卸•预清洁•清洁剂、浓度、溶液量、水质量；•时间、温度、流速、频次、压力•消毒（浓度、方法、用量）•装配（按说明书要求）•干燥（明确干燥方式和参数）•检查（符合预定的标准）清洁方法设计总结•1.湍流的清洁速率远大于层流的清洁速率•2.盲管与垂直管道的清洁液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。•3.在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D小于2.0•4.喷淋球的覆盖率检查•5.CIP清洗过程中避免设备底部积水•6.有效、可靠和反复的清洁要求湍流。清洁分析方法的验证•通常清洁分析方法验证包括：取样方法验证与检验方法验证。•棉签取样方法验证：•取样过程需要经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。•验证方法如下：•准备一块与设备表面相同材质。•在钢板上画出10*10cm的区域。•将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入经校验的注射器。•其溶液应尽量涂抹在10*10cm的区域表面。•自然干燥或电吹风温和干燥•用选定的擦拭溶剂润湿棉签进行擦拭（示意图如下）•重复以上规程3次棉签擦拭取样方法验证•将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声。•用经验证的检验方法检验，计算回收率与RSD•下面是棉签擦拭取样的方法：第一步第二步淋洗液取样方法验证•通常淋洗液取样方法不做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物回收率，回收率通常应不低于95%。•淋洗的取样方法根据管路设计，选择淋洗线路下游或最低点几个取样口，分别按照微生物取样和化学取样规程在最后一步淋洗近结束时取样。•淋洗法的样品可以直接检测，也可以稀释后检测，但是无论是直接检测还是稀释检测，如果外观检测有异物或色差，则可直接判断不合格。取样方法和取样点的确认•通常设备的清洁验证中如何确定合适的取样方法和取样点是验证方案的关键部分，取样点的确认必须有充分的理由，并且能代表是设备最难清洁点。取样方法优点：能对最难清洁部位直接取样，通过考察最难清洁部位评价整套设备的清洁状况。并通过选择擦拭溶剂擦拭干结点的残留。