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王彦忠022－2470097510版GMP要点10版GMP现场检查中常见缺陷内容介绍：第四章厂房与设施第一节原则第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。内容介绍：1.HVAC系统的风险识别与控制；2.HVAC系统的工作原理；3.HVAC系统的验证和监控；静态动态级别0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000未要求未要求注：以上计数单位为：个/立方米静态是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。一、HVAC系统的风险识别与控制1.污染和交叉污染；--环境中的微生物/尘埃粒子对产品的影响--不同操作间的交叉污染--外界对GMP区域的影响--操作间内环境的维持/自净2.影响产品的工艺；--温湿度对物料的影响3.人员的安全/舒适度。--空气中的含氧量1.环境中的微生物/尘埃粒子来源：高效过滤器的过滤效果不能达到要求；控制措施：定期对高效过滤器进行完整性测试；定期对环境进行监控（包括尘埃粒子和微生物）；定期对环境监控的数据进行趋势分析；设定合理的警戒线和行动限。2.不同操作间的交叉污染来源：产生粉尘、有毒有害气体的操作间相对于洁净走廊的压差过低；控制措施：对于关键操作间安装压差表；产尘房间不安装回风风口；使用自动式回风阀；定期/生产开始前、中、后检查压差读数。3.外界对GMP区域的影响来源：外界同GMP区域相通区域的影响如：缓冲间、传递窗、电梯、或者紧急出口；控制措施：对缓冲间设定合理的压差梯度；传递窗的管理（如两侧窗设定打开的间隔时间）；GMP区域对非GMP区域建议至少15Pa的压差；新风口/排风口加装止回阀。4.操作间内环境的维持/自净来源：送风量/换气次数、风速过低或不能达到要求；控制措施：送风机采用变频风机；定期对送风量、风速进行测试；采用定风量送风阀；高效过滤器的定期更换；对于产尘量大的房间加装局部排风。温湿度对物料的影响来源：房间内有产热或产湿的设备；外界极端气候；控制措施：在产热或产湿的设备附近加装局部排风；加热、加湿、冷却等机组能力的设计；房间内采用毛发式温湿度记录仪进行时时监控；冷水机、蒸汽能能源设施的性能及稳定性。空气中的含氧量的影响来源：GMP区域内新风过少；控制措施：考虑合适的新风量（保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3）；回风管道考虑加装排风。二、HVAC系统的工作原理通常除去微生物的方法有两类：物理过滤灭菌；细菌、病毒通常都依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去，也就达到了除菌的目的，这也是HVAC系统的理论基础。臭氧、紫外线等化学方法杀菌。通常该类方法包括：臭氧灭菌、紫外线灭菌和化学灭菌等将细菌蛋白质变性的方法。三、HVAC系统的验证和监控通常设计确认包括功能标准、设计标准和设计确认三部分，但是对于标准化的设备，通常只需要进行设计确认，且该文件通常供应商不会提供。对于由供应商专门为企业设计和制造的设备，功能标准和设计标准通常由供应商负责起草，由购买企业负责批准。因为绝大部分企业购买都是标准化的设备因此对于功能标准和设计标准在此不在进行介绍。设计确认是提供书面化的证据证明供应商待提供的设备和设施能够达到预定的用途并且符合法规的要求。设计确认需要参照批准的用户需求标准和设计标准进行从而确保所有需求和设计活动都已经完成并且满足用户需求标准和法规要求。质量人员需要批准设计确认报告，报告批准后，设计就不能随意更改。之后的任何变化都需要所有相关人员的批准，如：质量部、使用部分和相关的技术部门。①技术资料检查归档即资料档案化工作。通常由经过培训的人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册（包括维护、操作及排除故障等）；检查是否有证书、证书是否准确；检测流量、压力、温度、重量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证明；仔细检查校验证书的内容，如有效期、范围、结果和校验证书编号。②图纸的核对由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定的管路上是否已明确地标明介质的流向和介质名称、设备是否贴有唯一的编号、关键仪表是否贴有校验标签、与公用系统（例如：压缩空气）的连接是否符合图纸要求、主要部件是否按照图纸进行安装；所有由供应商提供的图纸必需精确地根据版本号控制和核实，所有图纸必需反映设备的装配情况。③预防维护应将该设备的预防维护加入到企业预防维护管理系统中，并确认预防维护管理系统中输入的设备信息正确无误（例如：型号和规格）。④校验应将该设备的校验加入到企业校验管理系统中，并确认校验管理系统中输入的设备信息正确无误（例如：型号和规格）。⑤电气由专业技术人员按照电气安装图纸确认现场实际的电气安装是否符合图纸要求，常见的做法是对关键设备电路抽检10％，如果发现不一致，应在不一致的图纸上做上醒目的红色标记，签字并注明日期，直接记录并按照偏差程序进行调查。⑥清洁在正式安装前的安装确认阶段，应考虑如何除去设备在制造过程中用到的添加剂并除去所有设备上的异物。⑦环保与安全检查必须有专业的安全和环保人员对设备的安全和环保状况进行检查，并且签字确认。⑧风管的泄漏测试通常风管的漏风检查包括三种方法：漏光试验；漏风声音试验；漏风量测试。空调系统运行确认通常包括验证仪器校准的确认；高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；气流流型测试（A/B级区域）；自净时间测试；洁净度测试。性能确认的要点：所有检验仪器校准的确认;系统标准操作程序（SOP）的确认;洁净房间洁净度的测试；房间压差的连续测试；房间温湿度的连续测试；房间微生物的测试。高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；风速的测试（A/B级区域）；洁净度测试；微生物环境监控。微生物；粒子；压力；含水；含油；微生物----过滤器的过滤效果；粒子----过滤器的过滤效果；压力----压缩机的功率，管道的衰减，峰用气量；含水----干燥机；含油----空压机；第三节仓储区第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第四节质量控制区第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应