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1从应对新版GMP角度谈无菌生产设备的利旧改造与相关问题田耀华上海新先锋药业有限公司高级工程师中国制药装备杂志编审中国制药机械技术网技术总监粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术3.（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造，以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点3.（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造，以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案5.CIP洗清效果与喷嘴设置问题5.CIP洗清效果与喷嘴设置问题1粉针联动线“1拖n”改造问题•1.1问题的提出•粉针生产联动线的主要设备由洗瓶机、隧道式灭菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成，往往一条500-600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而，对1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案，俗称为“1拖2”；若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的方案，则称好“1拖n”。新版GMP实施后，有人对“1拖n”方案产生了质疑，其认为国外粉针联动线大都是“1拖1”，若“1拖n”的话会影响A级区域的单向流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有人认为，为求产量，不改变原来“1拖n”的设置，只是在相关位置加层流保护便可。1粉针联动线“1拖n”改造问题•1.2分装机“1拖n”设置的简述•工作原理：当西林瓶从隧道式灭菌烘箱中出来后，经缓冲转盘进入进瓶输送带，再分流至与各分装机的进瓶对接输送带中，再经各分装机的定量药粉充填与压入胶塞后，通过各分装机的出瓶对接输送带汇入出瓶输送带，昀终送入轧盖工段。1粉针联动线“1拖n”改造问题1.3对分装机“1拖n”设置的探讨前提，即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。•●对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨有人认为：“1拖n”的话会影响A级区域的单向流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。其理由是引自新版GMP附录1第九条，即：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。1粉针联动线“1拖n”改造问题•在硬隔离中，除P点下方窄区域外，不管是进入空西林瓶还是装入药粉并盖好胶塞的西林瓶，其均能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林瓶不能受单向流保护，这是因为下方出瓶输送带会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P点处下方区情况：(1)P点处下方西林瓶已处于盖好胶塞状况。在A/B区域中，虽说此处的微混流，但此处西林瓶已处相对密封状况，未处于完全暴露状况；(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄区域的时间是瞬间的，以上挡住2个瓶径间距而估，分装机速度为300瓶/min也就0.4s，180瓶/min也就0.67s。21粉针联动线“1拖n”改造问题•现对此分析：(1)按新版GMP附录1第十三条：无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择中注2认为：“根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里P点下方窄区域的微混流是在A/B级中，其能达到A级区的静态要求。因此，P点处下方的盖好胶塞西林瓶被染风险极小，也与法规要求相吻合；1粉针联动线“1拖n”改造问题•(2)P点处下方的盖好胶塞西林瓶所处的时间是瞬间的，相对分装位分装头下敞开的西林瓶而言，其所处非单向流时间更长。因为，一般层流处分装头上部，而分装头由许多零件组成，此位正好挡住上部单向流，分装头敞开的西林瓶也处于瞬间微混流，以双头分装机为例，一般需过6-8个瓶径间距。对此，新版GMP附录1第十条中二款认为：“灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。”。1粉针联动线“1拖n”改造问题•●对“1拖n”设置中n数的探讨•有人为求产量，其n数可任意变多，甚至“1拖4”设置。“1拖n”设置问题是操作人员的进入，分装机台数越多，其衍生出操作人员增加，其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶输运等人员，而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域内，过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标，严重时浮游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾作过人员不同动作时的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3μm的尘埃粒为2500000pc/min；若以0.9m/s速度走动，≥0.3μm的尘埃粒为5000000pc/min。，也有人研究：当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5µm微粒的数量如下：坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105~106个/min；很慢的行走可以产生106~107个/min；不规则的猛烈运动产生107或更多/min。这些数据说明，操作人员数量、操作方式等均对B级区域会产生影响，也就是说，n数不能太大。一般n=2(即“1拖2”)，超过此数需经实验数据及风险评估。1粉针联动线“1拖n”改造问题1.4分装机“1拖n”设置的条件•分装机“1拖n”设置不是无条件的，具备条件方能满足GMP。•(1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加硬隔离结构。•(2)由于“1拖n”设置中，P点处下方盖好胶塞西林瓶有瞬间处微混流状，则应在分装机出口或应入轧盖工序前设置一检测装置，以检测每个瓶子均已盖上胶塞且已按要求盖上。•(3)一般设置为“1拖2”，还需对进入B级区域操作人员数限定，以SOP从规定上限制操作人员的动作，也需对进入人员数进行风险评估与验证，在确保A级区域达标的同时，更需确保B级区域达标。此外，n≥2时，更需实验数据及风险评估。•(4)B级区域的洁净空调系统的合理设计，如送回风形式、人物流的设计、压差等方面的优化。同时，昀好不要用层流车，因其吸走大量B级风，使B级局部混流，从而破坏B级指标。•(5)从设备选择、清洁、物料传递等方面严格控制流动污染和表面污染，以使B级区域指标的达标。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术•2.1问题导入•新版GMP附录1（无菌药品）分15章共81条。从制药装备角度对81条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存很多不确定性。附录1专门有一章(第四章)隔离操作技术，其条款已十分详细，是针对隔离操作器的，而不包含其它隔离操作技术。然而，纵观当前制药隔离操作技术有多种隔离操作技术并行，而非仅仅是附录1第四章所述的Isolator，诸如常用单向流操作台(罩)、RABS(人工干预受限制隔离装置)等，遗憾的是附录1未把RABS列出。况且中国无菌药品生产中有大量的(粉体)粉针剂，其主要生产设备之一便是分装机。就（粉体）分装机而言，应对新版GMP究竟采用何种隔离操作技术？是用传统的开放式单向层流，还是Isolator？将从（粉体）分装机的特殊性出发，本着既突出风险管理，又要适应生产的双重理念下，探讨传统的开放式单向层流与Isolator操作技术对无菌粉体分装的不适应性。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.2（粉体）分装机的特殊用于粉体分装的分装机大致有螺杆式与气流式2类，与冻干粉针液体分装机相比有着其特殊性：•(1)操作人员多。除机器操作、胶塞输运、抽装量操作人员外，还需装粉铝瓶输运的人。•(2)抽装量频率高。液体分装装量稳定，抽装量频率低；而粉体分装装量随粉位变化而变化，其抽装量频率也高。•(3)开车时需手工调整，由于每批原料粉的流动性、压缩比、视比重、吸湿性、粘性、止息角、粉体粒子的大小与形状等方面均不同，需根据粉体特性而调整，而液体则不需频频调整。这里便涉及到一个操作中需多次开门问题。•(4)发尘量大。随着粉体分装过程会产生粉体的飞扬，从而影响工作区域的悬浮粒子数量；32（粉体）分装机究竟用何隔离技术•(5)与粉体物料直接接触部分有粉筒、大螺杆、分装头(含螺杆)，与粉体直接接触通路往往存在曲折、间隙小与结构复杂的情况。不可能采用CIP/SIP，只能采用拆洗、灭菌再装配方法达到清洗与灭菌效果。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.3从风险角度探讨分装机在开放式单向层流中的不可行性•开放式单向层流操作方式属传统的高污染风险产品的操作，分装机所处的分装室采用开放式单向层流加垂直帘的方法，操作人员可穿A/B级着装进入其A级内部进行操作，其结果是操作人员和分装设备互相交叉。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术其缺陷：•(1)操作人员可任意进入生产环境，并可在A、B级间任意活动，存在着交叉污染；•(2)人员对生产过程的干预又是直接的，每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染，人的任何一次动作将影响该区域悬浮粒子的动态指标，无菌保护性差；•(3)操作人员因为呼吸等散发到无菌室内的污染物直接威胁到产品质量，给生产过程带来不确定因素；•(4)分装过程中的药品因为空气传递等因素，也会影响到操作工人的身体健康；•(5)此法去污染能力弱，只有在一定情况下房间内做化学熏蒸。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术•大面积层流罩加垂直帘操作人员可进入的方法是否可行？•(1)工作人员不同动作时的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各种动作。做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3μm的尘埃粒为2500000pc/min；以0.9m/s速度走动，≥0.3μm的尘埃粒为5000000pc/min。•(2)ISPE的“无菌制药工程指南”中，对洁净室人员粒子产生有其数据，认为：空白体积操作人员体积=18ft3为起始条件的静态百级，即含有1800颗粒径0.5μm粒子，0.5μm粒子以每粒P=1×104速率增加。18s后粒子数量达到180000，超过万级指标；3min后粒子数量达到1800000，超过十万级指标。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术•国内某一药企，在无菌冻干液体灌装百级工位作了0.5μm悬浮粒子动态与静态的检测，其检测结果如图3所示。可以看到：动态生产的0.5μm悬浮粒子已超过3520；开百级门的瞬间远远超过3520。这里要说明一下：此实验是液体灌装，若粉体分装，其粒子超标更为严重，因而风险更大。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术•试想，一个粉针分装机工位至少有3～4名操作人员进入开放式单向层流加加垂直帘区域内，故其悬浮粒子动态监测结果是无法达到要求的。加之，胶塞桶与无菌粉桶在无无菌保护或对接情况下自由带入，A级区会带入大量的B级区的污染。可以说，分装机处于开放式单向层流加垂直帘区域内方法，风险太大。42（粉体）分装机究竟用何隔离技术•2.4从可操作性角度探讨Isolator的不可行性•纵观相关法规，可以认为：Isolator应为刚性屏障气动隔离装置，应能保证内部的环境达到A级，微正压，背景环境不低于D级。传输装置可为单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应有防止污染措施。隔离操作器应经验证后方能投入使用，应能对操作器内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作进行常规监测，必要的检漏以及隔离系统完整性试验。对灭菌要求，其不支持离线灭菌，且灭菌通常使用过氧化氢技术。2（粉体）分装机究竟用何隔离技术•(1)由于Isolator不支持离线灭菌，一般采用在线的过氧化氢灭菌。然而，过氧化氢灭菌方式是否适宜于带Isolator的分装机呢？•分装机不管是螺杆式还是气流式均涉及到分装部分结构复杂问题。以螺杆式为例，从铝瓶开始，到大螺杆，再到分装头，其涉及到与粉体直接接触通路，所形成的通路往往曲折、间隙小与结构复杂。按照Isolator要求需把分装部分装配后整体灭菌，这样会在与粉体直接接触通路内部引入由于过氧化氢薰蒸所产生的湿气，且内部湿气又不容易干燥，对有水分含量要求的粉针类生产而言是不合适的。另外，化学薰