14-液体灭菌制剂生产专用设备

制药专用设备第七章液体灭菌制剂生产专用设备第十九章（P229）一、注射剂设备注射剂是采用针头注射方法将药物直接注入人体的一种制剂，又称针剂。注射剂类型溶液型注射剂灭菌粉末混悬剂乳剂等水溶液注射剂非水溶液注射剂应用最广、最具代表性的玻璃容器水注射剂使用的容器塑料容器又称安瓿安瓿的规格：1mL，2mL，5mL，10mL和20mL五种。水注射剂灭菌工艺的生产流程包括安瓿的洗涤、干燥灭菌、灌封、灭菌检漏、灯检、印字包装等工序组成。水注射剂生产工艺灭菌工艺无菌工艺由原料及辅料生产成品的过程带菌的，生产出的产品经高温灭菌后达到无菌要求。工艺设备简单，生产成本较低，但药品必须能够承受灭菌时的高温，且药效不受影响。由原料及辅料生产成品的每个工序都要实行无菌处理。该工艺生产成本较高，常用于热敏性药物注射剂的生产。（一）安瓿的洗涤设备喷淋式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机常用的安瓿洗涤设备1、喷淋式安瓿洗瓶机组它由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水喷嘴及水循环系统三部分组成。冲淋蒸煮消毒甩水工作过程：注满水30min反复进行2～3次喷淋机工作原理：甩水机它由外壳、支承机架、离心框架、固定杆、不锈钢丝网罩盘、电动机与传动机几、刹车装置等构成。工作原理：离心框架被电动机带动下旋转，旋转产生的离心力将安瓿瓶中的水甩出。在进行安瓿瓶甩水操作时，先将安瓿盘装满安瓿瓶且瓶口朝外，在瓶口上加尼龙网罩防止安瓿被甩出，用固定杆将安瓿盘压紧。开动电机，调节转速在400r/min，约30秒钟后关闭电机，完成甩水操作。2、气水喷射式安瓿洗瓶机组本机组适用于曲颈安瓿和大规格安瓿的洗涤。该机主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机组成。气水喷射式安瓿洗瓶机组的关键设备是洗瓶机。洗瓶机由进瓶斗、移瓶机件、气水阀、出瓶斗、电动机及变速箱组成。3、超声波安瓿洗瓶机超声波安瓿洗瓶机是工业上广泛应用的安瓿瓶清洗设备，该机由18等分转盘、针盘、上下瞄准器、装瓶斗、推瓶器、出瓶器、水箱等机件构成。其工作原理是建立在空化效应基础之上的。在超声波作用下，微气泡不断长大湮灭，使得空化作用不断进行，产生了非常彻底的清洗效果，它不仅保证了外壁的清洗，也可保证安瓿内部无尘、无菌而达到洁净指标。所谓空化效应是在超声波作用下，液体内部产生微气泡，微气泡逐渐长大到一定直径时产生共振而闭合，在湮灭时自气泡中心向外产生能量极大的微驻波，随之产生高温、高压。微气泡长大时会摩擦生电，湮灭时又中和，伴随有放电、发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌及冲刷作用，这种现象叫空化效应。整个清洗过程可概括为：123-710-12131415-1618（二）安瓿干燥灭菌设备洗净后的安瓿还需要进行干燥灭菌处理，以除去生物粒子的活性。常规工艺是将洗净的安瓿置于350～450℃的高温下，保温6～10min，即可杀灭细菌。灭菌设备•无菌：是指物体或一定介质中没有任何活的微生物存在。即无论用任何方法（或通过任何途经）都鉴定不出活的微生物体来。•灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有的微生物及其芽胞（包括致病的和非致病的微生物）全部杀死，即获得无菌状态的总过程。所使用的方法称为灭菌法。•消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。•防腐：用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖。第十七章灭菌设备17.1概述•热原：是微生物的代谢产物，是一种致热性物质，是发生在注射给药后病人高热反应的根源。这种致热物质被认为是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。由于此物质具有热稳定性，甚至用高压灭菌器或细菌过滤后仍存在于水中。•无菌操作法：是指在整个操作过程中利用和控制一定条件，尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、辅助材料、药物、溶媒、赋形剂以及环境等均必须事先灭菌，操作必须在无菌操作室内进行。17.2干热灭菌设备17.2.1干热灭菌法原理•热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固．酶失去活性，微生物因而死亡。（1）火焰灭菌法•灼烧是最彻底、最简便、最迅速、最可靠的灭菌方法，适宜于不易被火焰损伤的物品、金属、玻璃及瓷器等进行灭菌。灭菌时，只需将物品在火焰中加热20秒钟，或将灭菌的物品迅速通过火焰3~4次即可。17.2.1干热灭菌法原理（2）干热空气灭菌法•在干热灭菌器中用高温干热空气进行灭菌的方法，称为干热空气灭菌法。如繁殖性细菌用100℃以上的干热空气干热1h可被杀灭。对耐热性细菌芽胞，在140℃以上，灭菌效率急剧增加。（3）高速热风灭菌法•对某些药物的水溶液，采用较高的温度和较短的时间，其灭菌效果较好。因此用风速30~80m／s，风温190℃，可使细菌被杀灭的速度超出一般化学反应的速度，呈现出较显著的灭菌效果。17.2.2干热灭菌设备•干热灭菌的主要设备有烘箱、干热灭菌柜、隧道灭菌系统等。干热灭菌柜、隧道灭菌系统是制药行业用于对玻璃容器进行灭菌干燥工艺的配套设备，适用于药厂经清洗后的安瓿瓶或其他的玻璃容器用盘装的方式进行灭菌干燥。17.2.2干热灭菌设备（1）柜式电热烘箱目前，电热烘箱种类很多，但其主体结构基本相同，主要由不锈钢板制成的保温箱体、加热器、托架(隔板)、风机、高效空气过滤器、冷却器、温度传感器等组成(图17-1)。17.2.2干热灭菌设备（2）连续隧道式远红外煤气烘箱远红外线是指波长大于5.6μm的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上的，不需要其他介质的传递，所以加热快、热损小，能迅速实现干燥灭菌。安瓿干热灭菌设备常规工艺是将洗净的安瓿置于350～450℃的高温下，保温6～10min，即可杀灭细菌。隧道式远红外灭菌烘箱主要由远红外发生器、安瓿传送装置和保温排气罩组成。隧道预热区：100℃高温灭菌区：300～450℃降温区：100℃远红外发生器煤气燃烧系统辐射源铁铬铝丝网该设备结构简单、造价低、维修方便、生产能力大等优点，在药品生产中有着广泛的应用。17.2.2干热灭菌设备（3）热层流式干热灭菌机如图17-3所示，这种灭菌机的基本形式与煤气烘箱类似，也为隧道式。主要用在针剂联动生产线上，与超声波安瓿清洗机和多针拉丝安瓿灌封机配套使用，可连续对经过清洗的安瓿瓶或各种玻璃药瓶进行干燥灭菌除热原17.2.2干热灭菌设备（4）辐射式干热灭菌机辐射式干热灭菌机也是由预热区、高温灭菌区及冷却区三部分组成(图17-4)。电热隧道式灭菌烘箱主要由传送带、加热器、层流箱、隔热机架等部件组成。加热器是一组（12根）由电热丝和石英管构成的电加热管。电热隧道式灭菌烘箱是目前最先进的连续式干热灭菌设备，其优点是自动化程度高，符合GMP生产要求，并能有效地提高产品质量和改善生产环境，缺点是造价昂贵，能耗大，维修复杂。传送带由三条不锈钢丝编织网带构成。17.2.2干热灭菌设备（5）微波灭菌器•微波灭菌由于其具有灭菌效率高、速度快、处理后无污染等优点而日益受到重视。但目前微波灭菌还存在灭菌不彻底、对不同的菌种灭菌效果不同等问题。•微波灭菌器大多采用家用微波炉，或隧道式微波灭菌器。隧道式微波灭菌器可与注射剂生产组成联动线，可在30s内使安瓿中药物溶液的温度被加热到140℃，再经过保温器保温12s，可使注射安瓿达到灭菌效果，之后用空气或水冷却安瓿。实验证明这种微波灭菌器具有足够的灭菌效果，并且化学降解的成分比高压灭菌器低。17.3湿热灭菌设备17.3.1湿热灭菌法原理湿热灭菌法是利用饱和水蒸汽或沸水来杀灭细菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。其特点是灭菌可靠，操作简便、易于控制、价格低廉。湿热灭菌是制药生产中应用最广泛的一种灭菌方法。缺点是不适用于对湿热敏感的药物。（1）热压灭菌法•凡能耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。17.3.1湿热灭菌法原理（2）流通蒸汽灭菌法•本法不能保证杀灭所有的芽胞，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。（3）煮沸灭菌法•本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。（4）低温间歇灭菌法•本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：费时、工效低，芽胞的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂，以提高灭菌效率。17.3.1湿热灭菌法原理（5）影响湿热灭菌的因素•①细菌的种类与数量：•②药物性质与灭菌时间：•③蒸汽的性质：•④介质的性质：17.3.2热压灭菌设备（1）手提式热压灭菌器手提式热压灭菌器结构如图17-5所示。17.3.2热压灭菌设备（2）热压灭菌柜•在药品生产上，湿热灭菌法的主要设备是灭菌柜。•现在国内很多企业使用的方型高压灭菌柜，能密闭耐压，有排气口、安全阀、压力和温度指示装置。如图17-6、图17-7所示。17.3.2热压灭菌设备17.4其他物理灭菌设备17.4.1放射灭菌法•1、紫外线灭菌法•2、其他辐射灭菌法17.4.2过滤除菌法（三）安瓿灌封设备将规定剂量的药液灌入经清洗、干燥及灭菌后的安瓿，并加以封口的过程称为灌封。安瓿灌封工艺过程：安瓿排整、灌注、充氮、封口等工序。主要部件是固定齿板和移动齿板。1、传动部分工作过程：梅花盘由链条带动，每旋转1/3周即可将2支安瓿推至固定齿板上，固定齿板由上下两条组成，每条齿板的上端均设有三角形槽，安瓿与水平线成45°夹角以上，下端放置在三角形槽中。移瓶齿板由上下两条齿形板构成，其齿间距与固定齿板相同，其齿形为椭圆形。移瓶齿板通过连杆与偏心轴相连，在偏心轴带动移瓶齿板向上运动的过程中，将安瓿从固定齿板上托起，然后超过固定齿板三角形槽的齿顶，接着偏心轴带动移瓶齿板前移2格，将安瓿重新放入固定齿板中并空程返回。因此，偏心轴转动一周，固定齿板上的安瓿将向前移动2格，随着偏心轴的转动，安瓿将不断前移，并依次通过灌注区和封口区，完成灌封过程。2、灌注部分主要由凸轮杠杆装置、吸液灌液装置和缺瓶止瓶装置组成。待灌装药液储存于贮液瓶中，当压杆顺时针摆动时，压簧使针筒芯向上运动，针筒的下部产生了真空，药液被吸入针筒。当压杆逆时针摆动而使针筒向下运动时，药液经管路及伸入安瓿内的针头注入安瓿，完成药液灌装操作。•为提高制剂稳定性，常在给安瓿灌装药液后再充入氮气或其他惰性气体。充气针头与灌装药液针头并列安装于同一针头托架上，灌装完药液后立即充入氮气。•当灌装液体的工位缺安瓿瓶时，拉簧将摆杆下拉，并使摆杆触头与行程开关触头接触，行程开关闭合，电磁阀开始动作，把伸入顶杆座的部分拉出，导致顶杆顶不了压杆，从而不能使压杆动作，达到停止灌装的目的。3、封口部分由压瓶装置、加热装置和拉丝装置组成。压瓶装置主要由压瓶滚轮、拉簧、摆杆、压瓶凸轮和蜗轮蜗杆箱等部件构成。压瓶滚轮的作用是防止拉丝钳拉安瓿颈时发生移动。加热装置的主要部件是燃气喷嘴，所用燃气一般是煤气、氧气和压缩空气组成的混合物，其氧化焰温度可达1400℃左右。拉丝装置主要由钳座、拉丝钳、气阀和凸轮等部件组成。钳座上设计有导轨。拉丝钳可上下移动。通过凸轮和气阀，可控制进入拉丝钳管路的压缩空气流量，从而可控制钳口的张合。当灌注了药液的安瓿瓶被移至封口工位时，压瓶凸轮及摆杆连动压瓶滚轮将安瓿压住，由于蜗轮蜗杆箱的转动带动滚轮旋转，使安瓿在固定位置自转，喷嘴喷出的高温火焰对其瓶颈均匀加热直至熔融，此时，拉丝钳导轨下移，钳住安瓿头部并上移，把熔融了的瓶口玻璃拉成丝头，使安瓿封口。在拉丝钳上移到一定位置时，钳口再次启闭两次，拉断并甩掉玻璃丝头，完成封口操作。（四）安瓿洗、烘、灌封联动机在实际生产中，为了减少药液暴露在空气中的机会，常把安瓿的清洗、干燥灭菌、药液灌封三个步骤联合起来的组成生产线。该种联动机是由安瓿超声波清洗机、隧道式干燥灭菌箱和多针拉丝安瓿灌封机等三个单元组成。除了可以连续操作之外，每台单机还根据工艺要求进行单独生产操作。安瓿洗烘灌封联动机结构