第八章-制药工业清洁生产

－255－第八章制药工业清洁生产制药工业概述制药工业是国民经济发展重要产业之一。医药产品按其生产工艺或产品特点可分为无机制药、有机制约、中草药制药和口抗生素制药四大类。无机制药大多数为无机盐类，少数为氧化物、个别单体或其它形式。有机药物又可分为大然药物和合成药物。中草药类药品分为中草药和中成药，一般采用天然动植物作原料。抗生素的生产是以微生物发酵进行生物合成为主，少数也可用化学合成万法。医药产品如按生产工艺过程可分为生物制药和化学制药。化学制药是采用化学方法使有机物质或无机物质通过化学反应生成的合成物。生物制药按生物工程学科范围可分为以下4类：发酵工程制药、基因工程制药、细胞工程制药和酶工程制药。制药工业的特点是：产品种类繁多、更新速度快、涉及的化学反应复杂；所用原材料繁杂，而且有相当一部分原材料是易燃、易爆的危险品或是有毒有害物质；除原材料引起的污染问题外，其工艺环节收率不高（一般只有30%左右，有时甚至更低，有时因为染菌等问题整个生产周期的料液将会废弃），这样，往往是几吨、几十吨甚至是上百吨的原材料才制造出1吨成品，因此造成的废液、废气、废渣相当惊人，严重影响了周边环境。有许多发达国家，如美国、德国、日本等国家，由于对环环境保护的要求日益严格，现已经逐渐放弃了高消耗、高污染的原材料生产，而我国作为一个发展中国家，自然成为原材料药的生产和出口大国，虽然能促进一方经济的发展，为国家赚取一定的外汇。但同时也产生了大量严重污染环境的物质，长此下去，势必会造成环境的极度污染，破坏可持续发展战略，为此，我们必须大力提倡和发展清洁生产，强化原辅材料的代替，改革和发展新工艺、新技术，提高各工艺环节的收率，实现材料、物质的综合利用、物料的闭路循环，加强科学管理将污染排放减至最低，促进我国的可持续发展战略。第二中草药制药的清洁生产中国已经查明的中药资源已达一万二千八百零七种，居世界之首，中医药文化是我国古老文明的组成部分。中草药在我国有着悠久的历史，是我国药学中的一个不可或缺的组成部分，利用中草药材治病是我国特有的方法，并且在疗效方面具有特效、安全、无副作用等优点，因而也得到了世界各国的瞩目，但由于中草药所含成分复杂，不但含有有效成分，也含有无效成分甚至有毒成分。中草药常规的提取方法有热提取法、浸泡提取法等提取工艺，这些工艺操作复杂、提取时间长、有效成分收率低，产生大量的废液、废渣，因此必须在中草药的提取过程中采用清洁生产技术，才能提高提取收率、减轻废物处理负担。－256－一．银杏有效成分提取工艺银杏又名白果，是最古老的中生代的稀有植物之一，有裸子植物活化石之称，是我国特有的树种，主要生长在湖北和河南等地。银杏中含有黄酮类、萜内酯类及银杏酚酸等活性成分，对中枢神经系统、血液循环系统、呼吸系统和消化系统等有较强的生理活性，同时有抗菌消炎，抗过敏，消除自由基等作用，自20世纪60年代起，国内外许多学者对其化学成分及化学成分的提取工艺进行了大量的研究。目前多采用的溶剂提取法：以60%的丙酮作为提取溶剂，经过一系列的过程得到产品EGB761，提取物经测定，含灰分约为0.25%，重金属约为20ug/g。此类工艺的共同特点是：需要进行长时间的提取，多次的洗涤、过滤和萃取，工艺路线长；消耗了大量的有机溶剂，劳动强度大，生产成本高；收率低，工艺过程参数控制较难，产品的质量较差；生产过程中产生大量的废液和废渣，对环境污染大，给企业带来较大的环境污染治理负担；而且产品中含有重金属和有机溶剂的残余，会给用药人带来毒副作用。为克服上述在生产、消费以及后期治理存在的缺点，人们一直在研究寻找一种新途径来提取银杏的有效成分，下面介绍的是开始广泛推广应用的超临界流体萃取（SCFE）银杏有效成分工艺。超临界萃取工艺为：取绿色银杏叶干燥、粉碎，经过预处理后，分装到萃取器中压紧密封，打开萃取器、分离器和系统的其它加热装置，进行整个系统的预热，同时设定萃取分离所需的温度；打开二氧化碳的进气开关，启动压缩机，使压力达到萃取的要求时，保持一定时间；打开分离用的进气阀，进行分离操作；当压力稳定为10Mpa时，进行脱除银杏酚酸和叶绿素等杂质的过程；当压力大于10Mpa并稳定时，进行银杏叶有效成分的萃取分离和收集，同时进行萃取产物的测定。将SCFE方法与溶剂萃取法进行比较可以得到：①SCFE的萃取率达到3.4%，比溶剂萃取法高2倍，大大提高收率；②SCFE工艺流程短，萃取分离一次完成，萃取操作时间约为2h，比溶剂萃取法萃取时间24h缩短了11倍，提高了效率；③银杏有效成分质量高于国际上公认标准，银杏黄酮含量达到28%，银杏内酯含量达到7.2%；④SCFE采用了二氧化碳为萃取介质，萃取操作在35℃～40℃进行，保持了银杏叶有效成分的天然品质；⑤没有重金属和有毒溶剂的残留。二．甘露醇提取工艺甘露醇为渗透性利尿药，并可用于脑瘤、脑外伤、脑水肿所致颅压升高，静滴20%溶液可降低颅内压，也可防治急性水尿症等。传统生产工艺为水重结晶—离子交换工艺，该工艺流程复杂，劳动强度大，而且甘露醇的提取率低，耗汽量大，生产成本高。以组合膜法工艺提取甘露醇，动力消耗降低1/3，蒸汽消耗降低2/3，收率从6%升高到7.8%以上，缩短了工艺流程，减轻了劳动强度，提高了成品质量。－257－结合离子交换膜法生产甘露醇，工业生产过程见图8－1。图8－1甘露醇离子交换膜法生产提取工艺海带浸泡液含甘露醇1%左右，经预处理去除糖胶、有机杂质、悬浮物及其它杂质，经进一步净化，反渗透进行甘露醇溶液的预浓缩，可进一步净化海带液，并浓缩至甘露醇含量为3%～6%。浓缩液在离子交换膜电渗析装置中除去95%的盐，离子交换后浓缩得到甘露醇产品。第三节抗生素制药清洁生产抗生素(antibiotics)是微生物、植物、动物在其生命过程中产生(或利用化学、生物或生化方法)的化合物，具有在低浓度下选择性地抑制或杀灭其它种微生物或肿瘤细胞能力的化学物质，是人类控制感染性疾病，保障身体健康及防治动植物病害的重要化疗药物。抗生素发酵是通过微生物将培养基中某些分解产物合成具有强大抗菌或抑菌作用的药物，它一般都采用纯种在好氧条件下进行的。抗生素的生产以微生物发酵法进行生物合成为主，少数也可用化学合成方法生产。此外，还可将生物合成法制得的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称为半合成抗生素。抗生素生产始于第二次世界大战期间，英美科学家在早年Fleming发现青霉素的基础上，将玉米浆作为培养基的氮源，采用深层发酵技术。我国抗生素的研究从20年代开始，主要集中在青霉素的发酵、提炼和鉴定上，而生产则始于50年代初。近年来，逐渐采用电脑控制发酵，以基因工程技术来提高发酵效价。但是，目前在抗生素的筛选和生产、菌种选育等方面仍存在着许多技术难点，从而出现原料利用率低、废水中残留抗生素含量高等诸多问题，造成严重的环境污染和原材料及能源的不必要的浪费。抗生素主要用于化学治疗剂，但在生产过程、生产技术和原料设备等方面都与化学合成制药有很大不同。抗生素生产要耗用大量粮食，分离过程（特别是溶剂萃取法）要消耗大量有机溶剂。一般说来，每生产1kg抗生素需耗粮25-100kg，同时，抗生素生产耗电约占总成本的75%。众所周知，由于青霉素的卓越疗效，大大引起人们对抗生素的兴趣。到目前为止，世界各国发现的天然抗生素已达3000多种，临床常用的约50多种，如灰黄霉素、链霉素、多黏菌素、金霉素、头孢霉素、新霉素、土霉素、制霉菌素、四环素、红霉素、螺旋霉素、新生霉素、万古霉素、两性浓缩液透过液离子交换海带浸泡液预处理反渗透浓缩离子交换电渗析脱盐产品蒸发结晶超滤澄清－258－霉素、力复霉素、巴霉素、卡那霉素、林可霉素、庆大霉素、柔毛霉素和博莱霉素等，目前都已投入生产。部分发酵工程制药产品见表8－1表8－1部分发酵工程制药行业中主要产品产量名称产量／t．a-1名称产量／t．a-1青霉素土霉素洁霉素庆大霉素麦迪霉素链霉素164073903155732851208四坏素金霉素维生素红霉素4215467约1000225总计17318一．抗生素生产工艺抗生素生产工艺主要包括菌种制备及菌种保藏、培养基制备(培养基的种类与成分、以及培养基原材料的质量和控制)与灭菌及空气除菌、发酵工艺(温度与通气搅拌等)与设备、发酵液的处理和过滤、提取工艺(沉淀法、溶剂萃取法、离子交换法)和设备、干燥工艺与设备。以粮食或糖蜜为主要原料生产抗生素生产工艺流程见图8－2：由图8－2可见，抗生素生产工艺流程与一般发酵产品工艺流程基本相同。生产工艺包括微生物发酵、过滤、萃取结晶、化学方法提取、精制等过程。因此，抗生素生产工艺的主要废渣水来自以下三个方面：（1）提取工艺的结晶废母液。抗生素生产的提取可采用沉淀法、萃取法、离子交换法等工艺，这些工艺提取抗生素后的废母液、废流出液等污染负荷高，属高浓度有机废水；（2）中浓度有机废水。主要是各种设备的洗涤水、冲洗水；（3）冷却水。此外，为提高药效，还将发酵法制得的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，即半合成抗生素，其生产过程的后加工工艺中包括有机合成的单元操作，可能排出粮食菌种粮食接种配制发酵液液化糖化发酵液稀释与配制糖蜜预处理提取湿产品滤液产品干燥滤液过滤滤渣废发酵滤液图8－2抗生素生产工艺流程－259－其他废水。下面对传统青霉素、土霉素、庆大霉素、以及采用土霉素初产品合成的强力霉素的生产工艺作简单介绍，以便了解抗生素制药的生产工艺。1．青霉素的生产工艺青霉素和头孢霉素是β内酰胺类抗生素的主要代表，基本流程见图8－3。图8－3青霉素的常规生产方法生产过程如下：（1）种子制备以甘油、葡萄糖和蛋白胨组成培养基进行孢子培养，生产时每吨培养基以不少于200亿个孢子的接种量接种到以葡萄糖、乳糖和玉米浆等培养基的一级种子罐内，于（27±1）℃通气搅拌培养40h左右。一级种子培养好后，按10%接种量移种到以葡萄糖、玉米浆等为培养基的二级繁殖罐内，于（25±1）℃通气搅拌培养10～14h，便可作为发酵罐的种子。（2）发酵生产发酵以淀粉水解糖或葡萄糖为碳源，以花生饼粉、骨质粉、尿素、硝酸铵、棉子饼粉、玉米浆等为氮源，无机盐（包括硫、磷、钙、镁、钾等）类，温度先后为26℃和24℃，通气搅拌培养。发酵过程中的前期60h内维持pH6.8～7.2，以后稳定在pH6.7左右。（3）青霉素的提取和精制从发酵液中提取青霉素，多用溶媒萃取法，经过几次反复萃取，就能达到提纯和浓缩的目的；另外，也可用离子交换或沉淀法。由于青霉素的性质不稳定，整个提取和精制过程应在低温下快温下快速进行，注意清洗，并保持在稳定的pH值范围。2．土霉素的生产工艺土霉素的生产是典型的生物过程，是龟裂链丝经发酵提炼而成，生产过程分三个步骤。（1）种子培养（2）发酵将各种培养基及种子放入反应器中，经170～190h充氧、搅拌充分反应。（3）提取发酵后的物质加入硫酸酸化后，加黄血盐、硫酸锌絮凝去除蛋白质，经过滤、吸附结晶、离心分离、干燥、包装即成产品。土霉素生产过程产生的废水主要由结晶母液、过滤冲洗水及其他废水组成。发酵液提取脱色碱化结晶产品洗涤干燥－260－3．庆大霉素的生产工艺庆大霉素是一种碱性水溶性抗生素，发酵液浓度通常为1500ug/ml。由绛红小单孢菌和棘孢小单孢菌发酵生产的一种氨基糖类光谱抗生素，生产上采用离子交换法进行分离提取。长期以来，发酵单位较低。发酵后的物质再经二步加工制成成品。（1）加盐酸酸化后中和，再进行树脂吸附。（2）树脂解吸，解吸液净化后蒸发、脱色、过滤、干燥、包装成产品。该类药品的废水主要是吸附后筛分过程的筛下液。4．强力霉素的生产强力霉素即脱氧土霉素，是以土霉素为原料制成，属半合成抗生素，其生产过程分四个步骤。（1）氯代过程：先合成氯代土霉素。（2）脱水：将氯代物放入氟化氢中去除氢（H）和氧（O）的脱水物质，再加入对甲苯磺酸合成对甲苯磺酸盐。（3）对甲苯磺酸盐加入氢氧化物及磺基水杨酸盐，再与盐酸乙醇反应生成半成品。（4）半成品经净化、脱色、过滤、结晶、干燥、包装即为成品