GMP检查与设备运行维护的常见问题

GMP检查与设备运行维护的常见问题谢博生（无锡市药学会，无锡214031）一、GMP认证，组长主要负责机构与人员，厂房与设施、设备，以及验证等方面的现场检查，从实际检查发现的缺陷情况来看，也确实应该引起相关部门的重视。二、当前高新技术的应用。首先体现在国防工业以及生命科学技术方面。医药生产的设备创新，正在改变医药生产的固有模式。例1、高速压片机：片量差异的自控。近红外技术的应用。例2、软袋输液灌装机：洁净环境的要求。例3、标签在线读码设计(标签物料平衡问题)。三、药品质量既是设计出来的，也是生产和检验出来的。厂房和设备对于药品质量的重要性提示我们必须全面地、系统地、发展地看待问题。四、设备管理需要讨论的三大环节：选型与采购设计与安装使用与维护五、设备管理应该关注的二个问题：设备的报废人员的培训六、欧盟GMP对于设备管理的基本要求：1、设备的设计、选址、维护应确保其适用于预定用途。2、设备的维修和维护不应危害产品质量。3、生产设备的设计应便于彻底清洁。应按详细规定的书面规程清洁设备，并只存放在清洁、干燥的条件下。4、应注意洗涤、清洁设备的选择和使用方式，以避免这类设备成为污染源。5、设备的安装方式，应有利于防止差错或污染。6、生产设备不应对产品有任何危害，与产品接触的部件不应与药品发生化学反应，不应吸附或向药品中释放物质而影响产品质量，并造成危害。7、应配备具有适当量程和精密度的衡器和量具，用于药品的生产和控制。8、应按照适当的方法定期对测量、称量、记录和控制设备进行校准和检查，并保存相关记录。9、固定管线应标明内容物，必要时，还应标明流向。10、应按照书面规程消毒蒸馏水、去离子水管道，以及其他供水管路(必要时)。书面规程中，应详细规定微生物污染的纠偏限度及应采取的措施。11、可能时，应将有故障的设备搬出生产和质量控制区，或至少应贴上醒目的标志。七、设备的类型洗涤、净化、通风(通风、排风、除尘、除烟)、卫生、照明、制水、气体、生产、检验、电脑八、设备的选型与采购1、设备的设计应确保其符合药品生产要求。设备的选型应符合药品注册工艺的要求，关键设备的选用可能会涉及生产工艺的改变。一般情况下设备制造商都愿意提供试生产的条件，例如：一步制粒机的使用效果、质量在一般情况下比湿法制粒机好，但并不是适合所有产品的生产。2、目前制药机械的发展速度很快，价格性能比也越来越好，所以在选型时，一定要多方考察和比较，虚心听取不同专家的意见，慎重对待设计以及咨询部门的各种建议。3、设备选型应及早进行，在选型时要多做调查研究，收集相关技术数据，作为设计车间工艺布局的重要依据。4、在采购设备时，不能单一考虑价格，还要考虑安装与维修服务，备品备件供应，以及按时交货的保证等。九、设备的设计与安装1、设计时一定要进行整条生产线所有设备的产能平衡计算，避免出现“瓶颈”问题。例：固体制剂车间一头(制粒)多尾(片剂、胶囊剂、颗粒剂等)的生产线需考虑粉碎、制粒设备的生产能力，同时要有适当的中间站以及包装线与其配套。2、设备的安装方式应有利于防止交叉污染、防止混药差错，(例有色片剂与白色片剂；A级区在区外预留设备维修面)3、设备的安装应便于操作、清洁、维护、以及必要时进行的消毒或灭菌。4、水处理设备及其输送系统的设计安装应能确保制药用水达到设定的质量标准，水处理设备的运行不得超出其设计能力。制水系统图纸----管路、阀门、取样点、通气点、排水点、接头、仪表、管道的斜度、流速。制水工艺常见问题：a.加药操作①絮凝剂(STC液体)应贮于避光阴凉处，保存期一年，PAC(固体)也应贮于避光、干燥、阴凉处。②还原剂(NaHSO3或Na2SO3)③阻垢剂④PH调节剂b.活性炭柱的消毒(反渗透源水流量计长绿藻说明什么问题？)c.管道材质、坡度、盲管死角(滞留点)、管道水循环流速(应在2m/s以上)d.焊接人员资质、焊接管道质量检查档案、管道连接应避免螺纹接，储水罐避免侧管水位测量装置。e.储罐呼吸器的型号、材质、有无定期更换或清洗及完整性试验记录(注射用水、纯水储罐的呼吸器必须是疏水的，并安装防爆膜)。f.反渗透膜的材质及完整性反渗透膜的自动清洗及定期消毒g.超滤技术的应用h.在线过滤器的组合、材质、清洁、消毒i.注射用水为防止滋生微生物应采用70℃以上保温循环，要检查热交换器应该是双管路或双外壳的，如果选择单板热交换器应连续地对板体前后压差进行监测和控制。j.电导率(电阻)、TOC的检测。k.警戒限、纠偏限的设定，超限时维护方面的措施及记录。5、流化床沸腾制粒机(一步制粒)等设备所使用的进风方式(洁净区内(外))对洁净区气流、压差、风量、温湿度的影响。6、注射剂产品从一个设备转移到另一个设备时尽可能采取封闭的生产系统，避免产品暴露在空气中。(在线清洗(CIP)、在线灭菌(SIP)、设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。十、设备的使用和维护1.设备使用不当，其沾染其他产品的残留物、油、微粒、铁锈、密封圈、金属等可能随气流带入产品之中。所谓污染是指所生产的产品中存在的而又不应该存在的所有物质。例1.清热解毒口服液→螺母。例2.包装机清场后残留药片。例3.片剂“黑点”→来自压片冲头冲模过多的润滑剂或润滑剂不足。2、相关设备的状态标志，所有管道都应有清晰的标识，指明内容物和流向。(××厂管道内容物标示错误)3、应确认企业有设备使用日志。设备日志应记录设备使用情况，清洁和维修情况以及日期、时间、所生产的药品名称、规格和批号。设备使用日志应反应设备的完整使用情况，以及该设备所生产产品的范围。4、设备启动和关机阶段容易忽视的质量缺陷(例:压片机启动加速或关机减速时片重的变化、压片机、胶囊机料斗中颗粒偏低对产品的影响)5、老设备油漆剥落以及外敷保温材料是否对产品产生危害？现场检查生产设备上、容器内壁、捕尘装置内腔可能会有粉尘、残留物。(压缩空气、真空捕尘不应成为污染源)6、设备的清洗和清洁应有相应的SOP和记录。清洁频率、清洁后设备的干燥、存放方式。设备清洗区域的场所、清洁设备的选型和使用方式(避免这类设备成为污染源)。7、所有用于药品生产和检验的衡器、量具、仪器仪表应在规定的量程内工作。对于天平的称量范围和准确度评价(准确度、精密度、量程和线性)不应满足于周期的强检报告，企业应配备相应的标准法码。8、空调系统和除尘系统对于防止污染至关重要，在现场检查中常见问题有：a.初中效过滤器、滤材选用不当。(平板式过滤器反复使用，产生裂缝，无纺布滤袋式滤器材质差)，初阻力未予确认。b.初效、中效段压差计安装位置不当，指针抖动，压差计量程与使用范围不符。c.风量无法满足要求(不注意监测)。d.表冷段、冷凝水排放管道无水封装置，积水盘未及时清洁、表冷段电动机皮带盘等养护记录过于简单，回风口过滤器清洁养护无记录，加湿段水、气质量未加控制。制冷单元的使用记录不能反映其致冷、除湿功能。e.送风口有聚集水珠现象(会引起微生物生长)f.致冷机组、中效过滤器、相关仪表的安装不便于操作和观察。回风口不易打开，进风口不易调节。g.高效过滤器未定期维护，流速减慢会增加污染，影响层流特性。h.青霉素、激素、β内酰胺结构类、抗肿瘤药品以及生物制品生产区压力梯度的设置，其排放气体的净化要求应予监控。注射剂车间、隧道烘箱进出口的压差对温度的影响，其高效过滤器对于高温的耐受性测试均需验证。i.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。g.在洁净区进行设备维修时未遵守其洁净要求，事后也未进行必要的清洁。十二、设备管理应该关注的二个问题1、设备的报废注意设备的使用寿命应尽可能将闲置设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。当设备安装于流水线并存在缺陷时，它同该线上其他机器所有连接必须切断，以防止被意外使用。设备的报废应制定相应的规程并经过论证。2、人员的培训设备管理涉及众多学科的专业技术，要对相关人员进行某种设备或工艺运作的专业培训，培训内容应与每个岗位的要求相适应。有关药品法等相应的法规培训；接触高活性、高毒性、高致敏性物料、易燃易爆物料相关人员的培训，各相应洁区的卫生和无菌要求的培训，均应包括相关设备的安装、维修、操作、清洁人员。设备人员的技能、所接受的培训及其工作态度是做好设备工作的关键因素，希望能引起大家的关注。谢谢大家!