小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证

1小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证谢大黔2小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证目录一.《药品生产质量管理规范》对注射剂生产设备的总体要求二.工艺对小容量注射剂生产设备的要求三.水针剂生产线的GMP实施技术要点(一).安瓿、抗生素瓶清洗机(二).隧道式灭菌干燥机(三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌装加塞机四.小容量注射剂生产设备的验证(一).小容量注射剂生产系统主要验证内容(二).设备验证各阶段主要工作五.小容量注射剂主要设备的验证实例1.西林瓶超声波洗瓶机的验证2.干热灭菌设备的验证3.西林瓶连续式灌装加塞机的验证4.西林瓶滚压式轧盖机的验证5.多功能安瓿灭菌柜的验证3小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证小容量注射剂通常称水针剂,系将药物制成无菌溶液、混悬液或临用前制成液体的无菌粉末供注入人体的制剂,是临床上使用广泛的制剂。小容量注射剂为无菌制剂,根据其生产工艺的不同,又分昀终灭菌药品与非昀终灭菌药品。由于注射剂直接进入人体组织或血液,因而吸收快,作用迅速可靠。与其他剂型相比,注射剂质量要求高、生产过程控制严格,因此应严格遵循GMP规范的要求,对其生产设备有其特殊要求,以确保产品质量。一.《药品生产质量管理规范》对注射剂生产设备的总体要求根据《药品生产质量管理规范》（98年修订版）和《药品GMP认证检查项目》（225条）中，对设备的要求，除了设备的设计、结构应符合生产工艺的要求外，昀重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和选型，布局能使产生差错的危险减至昀低限度。GMP对注射剂制药设备总体要求如下：1.设备的设计选型和安装应符合药品生产及工艺要求。结构简单、表面光洁，便于生产操作和维护保养，并能防止差错和交叉污染。2.与药品直接接触的设备内表面应采用不与其反应、不释出微粒及不吸收附物的材质,内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。3.设备的传动部件要密封良好尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却却剂等泄漏对原料、半制成品、成品、包装容器和材料的污染。4.优先选择配备就地清洗（CIP）、就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统设备。一般清洗灭菌的设备应易于拆装。5.注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，应按GMP要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌要求。6.应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。7.设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。8.设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内4表面应经电化抛光、易清洗和灭菌，管道应标明管内物料的流向。其制备、储存和分配设备结构上以防止微生物的滋生和污染。管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。9.设备应不对装置以外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪音等措施。10.涉及压力容器的设备如多效蒸溜水机除要符合GMP要求外，还应符合GB150-1998“钢制压力容器”的有关规定。二.生产工艺对小容量注射剂生产设备的要求1.药液配制设备(1).配制设备需密闭(2).计量装置准确,不对系统造成污染(3).材质稳定(4).系统清洗、消毒功能完善(5).搅拌密封严密,搅拌均匀(6).阀门、管道连接严密,无死角且装卸方便2.洗瓶设备(1).输送、运行应平稳(2).过滤系统应可靠、易处理(3).各洗瓶用水喷嘴应一致,并应对准瓶口中心,且瓶内残留水少(4).有防止洗好瓶再次污染的措施(5).具有不同规格瓶的调节功能(6).具有与循环水泵的连锁功能(7).具直仪表显示功能和联动匹配功能3.干热灭菌箱(隧道烘箱)(1).均匀性好并有进行验证的条件(2).箱内热风应洁净,不对所灭菌物品造成污染(3).隧道烘箱两端应有100级层流保护(4).应有自动记录、打印装置(5).设有在位清洗功能(CIP)54.灌装封口设备(1).装量准确(2).拆卸方便(3).转送系统稳定,对玻璃容器损坏程度低(4).灌药时无外溢、带药现象,并具有无瓶止灌功能(5).打药泵应耐磨擦,无脱落物(6).下塞位置准确,并设有控制胶塞流动和计数装置(7).轧盖松紧适中(8).灌封区设有百级层流装置5.湿热灭菌柜(1).能进行热均匀性验证并符合要求(2).对灭菌温度、时间、F0值等具有自动记录、打印装置(3).设有蒸汽压力和温度自控装置(4).升温、降温速度符合要求(5).喷淋冷却速度符合要求(6).冷却用水能有效地控制微生物,避免产品在冷却过程中的再次污染(7).设有纯蒸汽在线灭菌装置三.水针剂生产线的GMP实施技术要点（一）安瓿、抗生素瓶清洗机序号项目GMP实施技术要点1材质要求1．凡水、气系统中的管道、管件、过滤器、喷针等都应采用优质奥氏体不锈钢材料。2．选用其他材料必须耐腐蚀、不生锈。2清洗方法应基本或全部满足下列要求：1．外壁喷淋。2．容器灌满水后经超声波前处理。3．容器倒置、喷针插入式的水、气多次交替冲洗，交替次数要满足工艺要求。4．使用清洗介质为净化压缩空气和注射用水。3水气系统1.清洗机的水、气入口均需设置终端过滤器，过滤精密度为0.45μm。62.如设循环水装置，应有粗细二级过滤，过滤精度为3μm，后者为0.45μm。3.过滤器上下部应有排气口和排放口（取样口）。4.水、气入口处和冲洗点要有压力显示。5.过滤元件（滤芯）应选择安全、耐用有效产品。6.所有管路连接都要采用易于清洗，不受污染的快卸式连接。7.各个喷射针的水、气压力及流量要分配均匀。清洗区：1．应设置装卸或移动方便的密闭良好的透明罩或门窗以利观察和操作。区内产生的湿热空气能从排气口逸出。2．水箱设有溢流排放口及玻屑清扫孔，箱内超声波换能器为浸埋式，其位置应使容器处于高效作用区域内。通过水箱的传动轴，轴封结构要可靠、应无滴漏。3．传动机构和润滑与清洗区必须采用隔离布局。容器分离和喷针插入机构1．水中的容器从密集状态到被单独分离过程中，隔离装置要可靠、顺畅，并有排屑的能力。2．清洗喷针在插入容器时要有引导装置，在推送过程中与引导器的接触要缓冲柔和。进出装置：进瓶斗需有一定的容量，操作要方便。出瓶装置要避免产生回流瓶及倒立瓶，出瓶应平整划一。安全装置：要有机械过载保护装置。4通用、系列化部件更换少量零部件，适应多规格使用，如已完成通用，系列化产品，则为结构先进水平。调节功能：无级调速以适应调试和多规格的生产。连锁功能：发生如下情况清洗机或循环泵自动停机：1．冲洗点的水、气压力未达到设定值；2．超声波装置发生故障；3．过载；4．水箱水位过低，调试时上述有关功能不起作用。显示功能：在联动时，能显示灌装封口机的工作情况。5联动匹配功能：受以下工序（灭菌干燥机、灌装封口机）停机指令控制：1．当温度、层流风速低于设定值时；2．灌装封口机进瓶网带拥堵时。7(二).隧道式灭菌干燥机序号项目GMP实施技术要点1材质要求1．层流箱及组件、加热部分的箱体及组件、网带应采用优质不锈钢材料。2．其他材料必须耐腐蚀、不生锈。2灭菌方法1．远红外辐射加热灭菌，基本符合GMP要求。2．净化热空气层流灭菌，能全面符合GMP要求。常温空气净化层流及净化热空气循环层流装置1．无论采取那一种灭菌方法，在灭菌干燥机前后必须设置常温的100级净化层流装置，缺一不可。2．热风过滤元件必须承受400℃左右的高温。密封垫能保证在冷热温度变化下，仍能紧密连接。3．层流装置中，过滤元件上下要足够静压分配区，出风要有分布板。4．热风循环风机要低噪声耐高温，且润滑可靠无渗漏。3网带及其传动装置1．水平或垂直网带应有有效的纠正跑偏、张紧、托压轮装置。2．采用不锈钢丝编织网带，要求以编织方向交叉的小段网带间隔拼接而成，网带两侧焊接点要圆滑，长度要一致。4测试口与挡风闸板1．加热区至少要设置3个以上温度探头孔，其位置要合理有效。2．前后层流箱在过滤元件上下部位开设通孔接口。3．在进出加热段处及隧道出口处，均要设置挡风闸板（高度可调）监视功能1．对加热元件的电流、电压监视。2．箱内温度超温报警。连锁功能只有前后层流及排风启动后，才能开启电加热。调节功能1．层流风速、网带带速可无级调速。2．电加热分基本电热和调节电热。5显示功能1．多点探头温度显示及预置。2．温度记录（有纸或无纸记录）3．箱内风压、风速正常显示。8联动匹配功能1．箱内温度及层流风速未达到设置值时，能控制上工序洗瓶机停机。2．能接受下工序控制，当灌封机进瓶网带拥堵时受控网带停，疏松后再受控恢复输送。以上控制如用PLC程控器控制人机界面显示，则为控制技术先进。(三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌加塞机序号项目GMP实施技术要点1材质要求1．与药液接触的零部件均应采用无毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸收附的材质。2．对无菌室内的设备应考虑在需定期消毒下，能耐腐蚀。2封口方法1．燃气+氧气助燃。必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝式封口（钳口位置于软、硬处均可）。2．半加塞。3灌液泵机械泵（金属或非金属），蠕动泵均可。在保证灌装精度情况下，选用蠕动泵，对其清洗优于机械泵。4燃气系统以适应多种燃气使用为佳。系统的气路分配要求均匀，控制调节有效可靠，系统中必须设置防回火装置。100级层流保护罩灌装、封口（压塞）必须在100级净化层流环境下完成。层流装置中，过滤元件上下要有足够静压分配区，出风要有分布板。缺瓶止灌机构止灌动作要求准确可靠，基本无故障。如无此机构不符合GMP要求。装量调节机构机械泵的装置调节机构应设粗调和微调两功能。蠕动泵由“电控”来完成。二者装量误差必须符合有关标准。5胶塞输送及压塞机构1．采用低噪声电磁震荡送盘或机械输送盘均可。2．输送盘内矫正器功能应有效，能剔除或矫正反向、重叠胶塞，使胶塞均匀连续进入轨道，轨道不卡塞。3．接塞（真空或机械夹）、压塞动作稳定可靠，基本不掉塞。9输送瓶机构1．输送瓶机构可采用各种组合形式。2．机构中应有倒瓶剔除、过载保护装置。3．输送交接过程应平稳，基本无缺瓶。排废气装置吸头位置应安排在操作者位置的对侧。通用、系列化部件更换少量零部件，适应多规格使用。连锁功能层流不启动，不能进行灌装和封口操作。显示功能产量自动计数；层流箱风压显示。调节功能1．主轴转速及层流风速能无级调速。2．胶塞输送速度可调。监视功能1．发生燃气熄灭自动切断气源，主机每次停机钳口自动停高位。2．当机械过载、无塞（无储量）时自动停机，缺瓶时不分装，轨道不下塞。联动匹配功能进瓶网带储瓶拥堵，指令停网带及洗瓶机。当疏松至一定程度后指令解除。少瓶时指令个别传送机构暂停，但已送出瓶子仍能继续进行灌装和封口，直至送入出瓶斗。状态正常后自动恢复正常操作。6以上控制功能如能全面实施，在控制上全面符合了GMP要求。四.小容量注射剂生产设备的验证GMP是药品生产与质量管理的基本准则,而验证是实施GMP的重要内容之一,是保证药品生产过程稳定可靠的科学手段,只有对生产过程进行全面的验证方能保证始终如一地生产出符合质量标准的药品,从而减少废品、降低成本、提高效益。因而,科学有效地进行生产过程的验证工作是企业的重要任务之一。(一).小容量注射剂生产过程主要验证内容(1).空气净化系统(2).工艺用水制备系统(3).配料系统(4).过滤系统(包括液体滤过、气体过滤系统)10(5).内包装材料清洗系统(包括安瓿、西林瓶、胶塞、铝盖等)(6).灌封(分装)、成型系统(7).灭菌系统(二).设备验证各阶段主要工作2.1.设备验证工作程序2.1.1.建立验证组织:根据企业的具体情况建立验证组织,组织全部验证工作的开展和检查。对于己进入正常运行的企业可将验证机构常设在某一部门,一般可设备在质量管理部门,由其负责日常验证工作。对于一个新建立的企业来讲由于在正式投入生产前有大量验证工作,可以验证领导小组或委员会的形式作为临时性验证组织机构,负责该段时间内的验证工作。2.1.2.确定验证项目:根据