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第四章注射剂•§4-1水针剂•4.1.1水针剂生产工艺流程及区域划分水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。饮用水安瓿原料配制粗滤精滤灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级4.1.2水针剂生产设备•按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：•1、配液过滤设备•2、安瓿灭菌干燥设备•3、安瓿洗涤设备•4、灌封设备•5、灭菌检漏设备•6、灯检设备•7、安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线一、安瓿•我国目前水针剂生产所使用的容器均为安瓿。•新国标GB2637－1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿（以下简称易折安瓿）•制作安瓿一般采用中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱、耐腐蚀，内表面耐水性较高。•多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿二种。•色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状，冷却后由于两种玻璃膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒。•点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕的安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点，折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面应平整。•安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。易折安瓿规格尺寸二、安瓿的洗涤设备•1、喷淋式安瓿洗瓶机组•由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成•喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统三部分组成，如图所示。图7—3安瓿喷淋机1．链带；2．水箱；3．尼龙网；4．多孔喷头；5．安瓿盘；6.链轮洗瓶时，盛满安瓿的铝盘由传送带进入箱体内，接受多孔喷头的去离子水或蒸馏水的喷淋同时安瓿内部也灌满水。安瓿甩水机•主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。•机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。图7—4安瓿甩水机1.安瓿；2．固定杆；3．铝盘；4．离心架框；5．丝网罩盘；6．刹车踏板；7．电机；8．机架；9．外壳；10．皮带；11．出水口喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：•安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。•趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。•喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤2～3次即可达到清洗要求。喷淋机蒸煮消毒甩水机安瓿喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。2、气水喷射式安瓿洗瓶机组•由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。•利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。•二水二气的冲洗吹净程序：•安瓿送达位置A1时，针头插入安瓿瓶内，并向内注水洗瓶；当安瓿到达位置A2时，继续对安瓿注水洗瓶；到达位置B1时，经净化过滤的压缩空气将安瓿瓶内的洗涤水吹去；到达位置B2时，继续由压缩空气将安瓿瓶内的积水吹净，从而完成了二水二气的洗瓶工序。图7—6气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图1．安瓿；2．针头；3．喷气阀；4．喷水阀；5．偏心轮；6．脚踏板；7．压缩空气进口；8．木炭层；9．双层涤纶袋滤器；10．水罐；11．双层涤纶袋滤器；12．瓷环层；13．洗气罐技术说明：•洗涤用水和压缩空气预先必须经过过滤处理；•压缩空气压力约为0.3Mpa、洗涤水由压缩空气压送、并维持一定的压力和流量，水温500C。•洗瓶过程中水和气的交替分别由偏心轮与电磁喷水阀或电磁喷气阀及行程开关自动控制，操作中要保持喷头与安瓿动作协调，使安瓿进出流畅。补充介绍：3、超声波安瓿洗瓶机•原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。•“空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。•微气泡不断产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作原理•图7—71．推瓶器；2．引导器；3．水箱；4．针管；5．超声波；6．瓶底座；7．液位；8．吹气；9．冲循环水；10．冲注射水；11．注饮用水CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作流程•安瓿推入针盘•注饮用水•超声波粗洗•吹净化压缩空气•注循环纯化水二次•吹净化压缩空气•冲注射用水•吹净化压缩空气•18工位时，针管再一次对安瓿送气并利用气压将安瓿从针管架上推离出来，再由出瓶器送人输送带。•在整个超声波洗瓶过程中，应注意不断将污水排出并补充新鲜洁净的纯化水，严格执行操作规程。三、灭菌隧道烘箱1．中效过滤器；2．风机；3．高效过滤器；4．隔热层；5．电热石英管；6．水平网带；7．排风工作原理：•瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用传送带送进烘箱。•隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，预热段内安瓶由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300～4500C，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至1000C左右，•层流的作用是形成垂直气流空气幕，一则保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0．35～0．6m/s。四、安瓿灌封设备•将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封•对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。•目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。•现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。•主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。1、送瓶机构•移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。图7—8LAG—2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1．进瓶斗；2．安瓿；3．固定齿板；4．出瓶斗；5．偏心轴；6．移瓶齿板；7．梅花盘工作原理：•固定齿板有上、下两条，安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持450倾角，以便灌注药液。•移瓶齿板也有上、下两条，与固定齿板等距地装置在其内侧，齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将瓶撞碎。固定齿板移瓶齿板当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送人出瓶斗。2、灌装机构•该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成。凸轮一杠杆机构注射灌液机构缺瓶止灌机构各分支机构功能•凸轮一杠杆机构：功能是完成针筒7内的筒芯作上、下往复运动，将药液从贮液罐17中吸人针筒7内并输向针头10进行灌装。由单向玻璃阀8、9来保证药液单向流动。•注射灌液机构：功能是提供针头10进出安瓿灌注药液的动作。一般针剂在药液灌装后需注人惰性气体如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。•缺瓶止灌机构：功能是当送瓶机构因某种故障致使在灌液工位出现缺瓶时，能自动停止灌液，以免药液的浪费和污染。3、拉丝封口机构•安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成•拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭•按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。•气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。现以LAG1—2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构为例图7-11LGA1-2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意图•1．拉丝钳；2．喷嘴；3安瓿；4．压瓶滚轮；5．摆杆；6．压瓶凸轮；7．拉簧；8．蜗轮蜗杆箱；9．钳座；10．凸轮；11．气阀拉丝加热压瓶封口过程：•①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动；•②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；•③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。•注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。气动拉丝钳结构示意图1，9、钳爪；2，8、连杆；3，7、销轴；4、弹簧；5、气缸；6、机架；10、安瓿丝颈当气缸活塞杆向前时，钳爪张开；气缸活塞杆往后时，钳爪闭合。4、安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施•1）冲液和束液•冲液是指在灌注药液过程中，药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外。•束液是指在灌注药液结束时，因灌注系统“束液”不好，针尖上留有剩余的液滴。•冲液和束液产生的原因不同，都会造成药液的浪费和污染、灌封容量不准、封口焦头、封口不良、瓶口破裂等弊端。解决冲液的措施主要有：①将注液针头出口端制成三角形开口；②调节注液针头进人安瓿的位置使其恰到好处；③改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计，使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短，从而使针头出液先急后缓，减缓冲液。解决束液的措施主要有：①改进灌液凸轮的轮廓设计，使其在注液结束时返回行程缩短，速度快；②设计使用毛细孔的单向玻璃阀，使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用；③在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹，靠乳胶导管的弹性作用控制束液。2）常见的封口问题1①焦头产生焦头的主要原因是：灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进人安瓿瓶内等。解决焦头的主要措施：调换针筒或针头；选用合格的安瓿；调整修理针头升降机构；强化操作规范。②泡头产生泡头的主要原因是：火焰太大而药液挥发；预热火头太高；主火头摆动角度不当；安瓿压脚未压妥，使瓶子上爬；钳子太低造成钳去玻璃太多。解决泡头的主要措施：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-20间。常见的封口问题2③平头产生平头（亦称瘪头）的主要原因是：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减少，外界压力大而瓶口倒吸形成平头。解决平头的主要措施：调节针头位置和大小，不使药液外冲；调节退火火焰，不使已圆口瓶口重熔。④尖头产生尖头的主要原因是：预热火焰、加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴离瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。解决尖头的主要措施：调小煤气量；调节中层火头，对准瓶口离瓶3～4mm；调小空气量。封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。封口温度一般在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力＞0.98KPa，氧气压力为0.02-0.05MPa。火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。五、安瓿洗烘灌封联动机组•联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。•联动机组工艺流程为：•安瓿上料—