第七章液体制剂生产设备

第七章液体制剂生产设备第一节口服液剂生产设备一、口服液剂概况•1．1口服液剂简介•口服液剂和传统汤剂•口服液剂是在中药汤剂基础上开发又集汤剂、糖浆剂和注射剂3种剂型相结合的一种新剂型。•以传统的中药汤剂为基础，采用工业化制备工艺，提取药物中的有效成分，加入矫味剂、抑菌剂，再经严格处理的一种单剂量、小瓶装，按注射剂工艺生产而达到无菌或半无菌的口服液体制剂•中药汤剂是中国经几千年发展的传统剂型，它是将药材饮片用煎煮或浸泡、去渣取汁的方法制成液体剂型。•它吸收快、疗效好，至今仍然是中医最常用的剂型之一。•汤剂常用量为一日剂量，是小量制备。1.2口服液剂有如下特点:•①采用单剂量包装，服用方便，易于保存，省去煎药的麻烦。•②由于是液体制剂，吸收快，奏效迅速。•③每次服用量小，口感好，易为患者，特别是儿童患者所接受。•④制备工艺控制严格，产品质量和疗效稳定。•⑤制备工艺复杂，设备要求较高，成本相对较高。•⑥由于是成方批量制备，不能随意加减。二、口服液剂制备工艺简述•国家中医药管理局发布的《中成药生产管理规范实施细则》列出了口服液剂生产的工艺流程及区域划分图（图8一1）•本图说明：•对非最终灭菌产品空气洁净度要求为100000级。•对最终灭菌产品要求为300000级各工序简述如下：•1、口服液的提取：•从中药材中提取有效成分，所选流程应当合理，既能除去大部分杂质以缩小体积，又能提取并尽量保留有效成分以确保疗效。•目前国内口服液剂的制备主要采用煎煮法、渗漉法，所得药汁有的需净化处理，如水提醇沉、醇提水沉等处理。•煎煮法是汤剂的制备方法，遵循传统的调制理论和方法，并应掌握好药材的处理、煎煮方法、煎煮时间、设备、温度、加水量等诸多因素，才能发挥预期的疗效。•国内大多数药厂采用单罐煎煮静态提取，加水量为药材的5～10倍，其中大量的水分在蒸发浓缩工序中再蒸发掉，这种工艺古老，效率和出率都较低，而且耗能量大。•一些药厂采用罐组提取或强制循环提取，工艺得到改进。中国引进日本的动态提取流水线，经药厂工艺研究、消化、吸收，形成了先进的提取工艺。•渗漉法是将粉碎为粗末的药材，用适当浓度的乙醇浸渍后渗漉，收集漉液，常压或减压浓缩至1ml相当于1-2g药材，直接或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂，并调整至规定浓度。•2、配制要求如下：•①配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查，合格方能采用。•②按处方要求计称原料用量及辅料用量。•③选加适当的添加剂，采用处理好的配液用具，严格按程序配液。•3、过滤、精制•药液在提取、配液过程中，由于各种因素带入的各种异物，提取液中所含的树脂、色素、凝质及胶体等均需滤除，以使药液澄明，再通过精滤以除去微粒及细菌。•4、灌封•首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌，然后按注射剂的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。•小瓶目前以玻璃瓶为主，也有少量塑瓶应用于口服液容器。•5、灭菌：是指对灌封好的瓶装口服液进行百分之百的灭菌，以求杀灭在包装物和药液中的所有微生物，保证药品稳定性。•①必要性的判断：不论前工序对包装物是否做了灭菌，只要药液未能严格灭菌则必须进行本工序——瓶装产品的灭菌。•②灭菌标准：微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的芽孢具有极强的生命力和很高的耐热性，因此，灭菌效果应以杀死芽抱为标准。•③灭菌方法：有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法等，具体实施可视药物需要，适当采用一种或几种方法联合灭菌。目前最通用的是物理灭菌法，其中更多应用热力灭菌法。对于口服液剂型，微波灭菌是一种很有前途的灭菌方式•6、检漏、贴签、装盒：封装好的瓶装制品需经真空检漏、异物灯检，合格之后贴上标签，打印上批号和有效期，最后装盒和外包装箱。7、口服液包装方法、包装材料及前景•口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖，具有4种型式。•①安瓿瓶包装：20世纪60年代初，将液体制剂按照注射剂工艺灌封于安瓿瓶中，成为一种新型口服液，服用方便、可较长期保存、成本低，所以早年使用十分普及。但服用时需用小砂轮割去瓶颈，极易使玻璃碎屑落入口服液中，现已淘汰。•②塑料瓶包装：伴随着意大利塑料瓶灌装生产线的引进而采用的一种包装形式。该联动机入口处以塑料薄片卷材为包装材料，通过将两片分别热成型，并将两片热压在一起制成成排的塑瓶，然后自动灌装、热封封口、切割得成品。•这种包装成本较低，服用方便，但由于塑料透气、透湿性较高，产品不易灭菌，对生产环境和包装材料的洁净度要求很高，产品质量不易保证。•③直口瓶包装：这本是80年代初随着进口灌装生产线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。•为了提高包装水平，国家医药管理局制定了《管制口服液瓶》（YY0056—91）行业标准，•④螺口瓶：螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的一种很有前景的改进包装，它克服了封盖不严的隐患，而且结构上取消了撕拉带这种启封形式，且可制成防盗盖形式，但由于这种新型瓶制造相对复杂，成本较高，而且制瓶生产成品率低，所以现在药厂实际采用的还不很多。•螺口瓶之规格尚无行业标准，表8—2为北京玻璃瓶厂企业标准，其中瓶口高h可根据药厂要求确定。三、口服液剂洗瓶、干燥及灭菌设备•1、洗瓶、干燥设备概述•1）必要性和基本要求•口服液瓶的洗瓶、干燥属于灌液前的重要准备工序。•为保证产品达到无菌或基本无菌状态，防止微生物污染和滋长导致药液变质，除应确保药液无菌，还应对包装物清洗和灭菌。•药品包装物在生产及运输过程中污染是不可避免的，所以清洗和灭菌是必不可少，为防止交叉污染，瓶的内外壁均需清洗，而且每次冲洗后，必须充分除去残水，洗瓶后需对瓶做洁净度检查，合格后进行干燥灭菌，灭菌的温度、时间必须严格按工艺规程要求，并需定期验证灭菌效果，作好详细记录备查。2)常用洗瓶设备•①喷淋式洗瓶机：一般用泵将水加压，经过滤器压入喷淋盘，由喷淋盘将高压水分成多股激流将瓶内外冲净，这类属于国内低档设备，人工参预较多。•在《直接接触药品的包装材料、容器生产质量管理规范》实施以前，该设备较为流行，现已淘汰。•②毛刷式洗瓶机：这种洗瓶机既可单独使用，也可接联动线，以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用水、纯化水可获得较好的清洗效果。•但以毛刷的动作来刷洗，粘牢的污物和死角处不易彻底洗净，还有易掉毛的弊病，该机档次不高。•③超声波式洗瓶机：利用超声波换能器发出的高频机械振荡(20-40HZ)在清洗介质中疏密相间地向前辐射，使液体流动而产生大量非稳态微小气泡，在超声场的作用下气泡进行生长闭合运动，即通常称之谓“超声波空化”效应。•空化效应可形成超过1000MPa的瞬间高压，其强大的能量连续不断冲撞被洗对象的表面，使污垢迅速剥离，达到清洗目的。3)灭菌干燥设备•①口服液瓶灭菌干燥设备：是对洗净的口服液玻璃瓶进行灭菌干燥的设备，根据生产过程自动化程度的不同，需配备不同的灭菌设备。•最普通的是手工操作的蒸汽灭菌柜，利用高压蒸汽杀灭细菌是一种较可靠的常规湿热灭菌方式，一般需115.5℃（表压68.9kPa）、30min。•联动线中的灭菌干燥设备是隧道式灭菌干燥机，已有行业标准，可提供350℃的灭菌高温，以保证瓶子在热区停留时间不短于5min确保灭菌。•当前中国生产的灭菌隧道多为石英玻璃管远红外辐射电加热方式，加热效率高，结构简单，但热场不十分均匀。•较理想的灭菌隧道是热风循环式，确保热场均匀，而且隧道内洁净度达到100级，保证通过隧道的瓶子无微粒和无菌。•②口服液成品灭菌设备：受操作和设备等条件限制，较多中小药厂不能确保药液和包装材料无菌，往往采用蒸汽灭菌柜对成品瓶装口服液进行严格高温灭菌。此举的弊端是在一定程度上破坏了盖子的密封，不利于长期保存。•采用科技新成就，利用新的灭菌机理完成成品口服液的灭菌是一个方向，现在已采用的有辐射灭菌法、微波灭菌法。•辐射灭菌法目前主要是应用穿透力较强的γ射线，•钴60辐射灭菌已用于近百种中成药、中药材的灭菌，其原理主要是利用钴60的γ射线能量传递过程，破坏细菌细胞中的DNA和RNA，受辐照后的DNA和RNA分子受损，发生降解，失去合成蛋白质和遗传的功能，细菌细胞停止增殖而死亡。•微波灭菌法是以高频交流电场(300MHz以上)的作用使电场中的物质分子产生极化现象，随着电压按高频率交替地转换方向，极化分子也随之不停地转动，结果，有一部分能量转化为分子杂乱热运动的能量,分子运动加剧，温度升高，由于热是在被加热的物质中产生的，所以加热均匀、升温迅速。•由于微波可穿透物质较深，水可强烈地吸收微波，所以微波特别适于液体药物的灭菌，目前广泛使用。2、口服液瓶超声波清洗机•1）转盘式超声波洗瓶机，现以一种典型的产品为例进行介绍：•YQC8000／10-C，其额定生产率为8000瓶/h，适用于10ml口服液瓶，这种机型在国内外都属于技术上先进的。•料槽1与水平面成300夹角，料槽中的瓶子在重力作用下自动下滑，料槽上方置淋水器将玻璃瓶内淋满循环水（循环水由机内泵提供压力，经过滤后循环使用）。•注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时，利用超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。•图8—2YQC8000／10—C型超声波洗瓶机•l．料槽；2．超声波换能头Z3．送瓶螺杆；4．提升轮；5．瓶子翻转工位；6、7、9．喷水工位；8、10、11．喷气工位；12．拨盘；13．滑道•经过超声波初步洗涤的玻璃瓶，由送瓶螺杆3将瓶子理齐并逐个送入提升轮4的10个送瓶器中，•送瓶器由旋转滑道带动做匀速回转的同时，作升降运动，旋转滑道运转一周，送瓶器完成接瓶、上升、交瓶、下降一个完整的运动周期。提升轮将玻璃瓶逐个交给大转盘上的机械手。•在位置6～11，固定在摆环上的射针和喷管完成对瓶子的三水和三气的内外冲洗。射针插人瓶内，从射针顶端的五个小孔中喷出的激流冲洗瓶子内壁和瓶底，同时固定喷头架上的喷头则喷水冲洗瓶外壁。•位置6、7、9喷的是压力循环水和纯化水，位置8、10、11均喷压缩空气以便吹净残水。•洗净后的瓶子在机械手夹持下再经翻转凸轮作用翻转1800使瓶口恢复向上，送入拨盘12，拨盘拨动玻璃瓶由滑道13送入灭菌干燥隧道。•整台洗瓶机由一台直流电机带动，可实现平稳的无级调速，三水三气由外部或机内泵加压并经机器本体上的三个过滤器过滤，水气的供和停由行程开关和电磁阀控制，压力可根据需要调节并由压力表显示。•这种洗瓶机的突出特点是每个机械手夹持一支瓶子。在上下翻转中经多次水气冲洗，由于瓶子是逐个清洗，清洗效果更有保证。2）转鼓式超声波洗瓶机其原理如图8—4所示•该机的主体部分为卧式转鼓，其进瓶装置及超声处理部分基本与YQC8000／10相同，经超声处理后的瓶子继续下行，经排列和分离，以定数瓶子为一组，由导向装置缓缓推入作间歇回转的转鼓针管上。•随着转鼓的回转，在后续不同的工位上断续冲循环水、冲气、冲净水、再冲净气，瓶子在末工位从转鼓上退出，翻转使瓶口向上，从而完成洗瓶工序。3、灭菌干燥设备•热风循环式灭菌干燥机：现以GMS600—C隧道式灭菌干燥机为例进行介绍见图8—5，热区冷区高效过滤器排风机机器操作功能：•隧道中由三条同步前进的不锈钢丝网形成输瓶通道，主传送带宽600mm，水平安装，两侧带高60mm；共同完成对瓶子的约束和传送。•瓶子从进入到移出隧道约需40min，确保瓶子在热区停留5min以上完成灭菌，三条传送带由一台小电机同步驱动，电机根据传送带上瓶满状态传感器的控制启停交替状态。•瓶子在隧道内先后通过预热区（长约600mm)、高温灭菌区（长约900mm)、冷却区（长约1500mm)。•高温区的温度可自行设定，最高可达到350℃，在冷却区瓶子经大风量洁净冷风进行冷却，隧道出口处的瓶温应降至常温附近。•隧道传送带下方装有高效排风机，其出口处装有调节风门，控制排出的废气量和带走的热量。•高温热空气在热箱内循环运动，充分均匀混合后经过高效过滤器过滤，获得洁净度100级的平行流空气，直接对玻璃瓶进行加热灭菌。•主要依靠对流传热，所以传热速度快，热空气的温度和流速非常均匀，在整个传送带宽度上，所有瓶子均处于均匀的热吹风下，热量从瓶子内外表面向里层传递，均匀升温、确保瓶子灭菌彻底，同时可避免瓶子产生大