设备验证概述及验证文件的编写

设设备备验验证证概概述述及及验验证证文文件件编编写写李钧2001年4月26日北京目录11、、设设备备验验证证概概述述11..11验验证证与与GGVVPP的的概概念念1.1.1验证的定义1.1.2GVP的概念1.1.3GVP的价值和作用1.1.4验证在GMP中的基础地位1.1.5QMS、GMP与GVP的关系1.1.6验证与确认11..22验验证证的的要要素素1.2.1产品设计1.2.2分析化验规程1.2.3仪器校准1.2.4重要的支持系统1.2.5操作人员的素质1.2.6物料1.2.7设备1.2.8设施1.2.9制造场所11..33常常见见的的验验证证方方式式1.3.1前验证1.3.2同步验证1.3.3回顾性验证1.3.4再验证1.3.4.1强制性再验证/再校验1.3.4.2改变性再验证1.3.4.3定期再验证11..44验验证证实实施施的的程程序序1.4.1提出验证要求1.4.2建立验证组织1.4.3提出验证项目1.4.4制订验证方案1.4.5审批验证方案1.4.6组织实施附：前验证流程图1.4.7验证报告1.4.8审批验证报告1.4.9发放验证证书1.4.10验证文件管理11..55设设备备验验证证在在GGVVPP中中的的地地位位22..验验证证文文件件的的编编写写22..11验验证证文文件件的的组组成成及及编编写写2.1.1验证文件的标识编码2.1.2验证文件编写程序及其中的审核批准2.1.3验证总计划（验证规划）2.1.4验证计划2.1.5验证方案2.1.6验证报告2.1.7验证小结2.1.8项目验证总结22..22验验证证文文件件的的管管理理2.2.1验证文件的归档管理2.2.2验证文件使用者的培训22..33验验证证文文件件举举例例设备验证概述及验证文件的编写1．设备验证概述1．1验证与GVP的概念1．1．1验证的定义证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（我国GMP1998年修订）世界卫生组织（WHO）的GMP（1992年）对“验证（validation）”定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。美国CGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。美国的生产工艺验证一般原则指南（1990年）对验证的定义如下：提供高度保证特定的生产工艺，能稳定地生产符合其预定的规格标准和质量性能，所建立的文件。从上述验证定义可以看出，设备验证是验证听主要内容，也是GVP的重要组成部分。在某种特定条件下，可以把设备验证看为工艺验证的组成部分。例如，一个灭菌程序，对最终灭菌产品而言，应确保产品达到FO＞8要求；在不同的装载方式条件下，确保灭菌釜冷点达到药典规定的最低灭菌要求，则是灭菌釜工艺验证必须实现的目标。那么，对于新购的灭菌釜，它的安装确认、运行确认、性能确认，则属于设备灭菌釜验证的必要的程序和内容。1．1．2GVP的概念GVP是GoodValidationPractice的缩写，即验证管理规范，是对验证进行管理的规范，是GMP的重要组成部分。可以把GVP看为GMP不断创新发展的新的里程碑，是药品生产质量管理治本的必要基础，是更为高级的质量保证方法。1．1．3GVP的价值和发挥的作用验证及GVP在GMP中所体现的价值和所发挥的作用简要概括如下：（1）降低质量成本，提高经济效益。验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及收回市场产品的事件大为减少。预防性质量成本和鉴定成本能够防止失误和减少内部故障成本和外部失误费用。培训是验证的其中一个要素，它所要花去的费用也是一种预防性质的费用。（2）优化工艺，保证药品质量。验证的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。验证是质量保证（QualityAssurance,QA）的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。对配方和工艺条件的优选是工艺开发的内容，它为工艺验证提供了基础，验证促使工艺优化。验证和工艺控制是处于GMP的核心地位。没有验证过的和未受控制的工艺是不可能始终如一地生产出高质量的产品的。工艺验证是GMP和制药企业质量管理（保证）体系的基础。没有验证也就没有有效的质量保证体系。（3）符合法律要求，保证用药安全有效。我国GMP（1998年修订）将验证单列一章，强调实施GMP，必须进行验证。验证不仅使制药企业生产出高质量的药品，保证人们用药有效安全；验证也增加了制药企业操作人员的安全保障。例如，设备上所使用的压力表是应该在一定的温度和压力下运行的，也就是说它们是必须往过校准的。1．1．4验证在GMP中的基础地位如下图所示，验证作为实施GMP的重要环节和必要手段，在制药企业质量管理体系和必要手段，在制药企业质量管理体系（QualityManagementSystem，QMS）中发挥重要的作用。图：实施GMP的六步循环从这个图中，也可以看到QMS与GMP文件化的脉络。监控设计/立标定标验证再验证生产质量管理1．1．5QMS、GMP与GVP的关系如下图所示：QMS包括了GMP，GMP包括了GVP。实施GMP是验证的必要条件，不具备GMP基本条件的药厂无法进行有效的验证。换句话说，GVP必须在GMP范围内进行。1．1．6验证与确认ISO/DIS9000：2000对验证与确认的定义如下：验证（Verification）：规定要求已得到满足的客观证据的认定和提供。确认（Validation）：特定的预期使用或应用要求已得到满足的客观证据的认定和提供对照上述术语的英文，TC151翻译（或我国等同采用）ISO9000族国际标准，与WHO的GMP是不同的，为此，我专门请教了TC151秘书处，请参阅《药品GMP文件化教程》P376~377。在GMP法规及专著中，验证为Validation，确认为Qualification（又译为：鉴定、属性认定），而Verification则译为证实或确认或验证。在英语中，challenge译为挑战、能力认定。我国GMP将属性认定和能力认定统称为确认。属性认定（Qualification）：对制造工艺中的要素的试验行为，它要识别出该要素是否具备了为达到产品的某一具体质量指标所需的属性。属性认定所处理的是一个工艺的各个要素或局部，然而验证所要处理的是一个制造。TC151为全国质量管理和质量保证标准化技术委员会，简称为CSBTS/TC151。工艺的全部。能力认定（challenge）：识别制造工艺中的某个要素的能力限度的试验行为。能力限度不是指必须把试验进行到使要素达到毁坏的程度为止，而是指变量的一些极限，在这些极限的范围内一个确定的质量指标是保证能达到的。我国GMP（1998年修订）第五十七条最能清楚地说明验证与确认的关系：“药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证”。验证是广义的，而确认GVPGMPQMS是针对特定的。但有时这两个术语是通用的。GMP是发展的动态的科学，重要的是要正确理解验证在GMP实施中的地位真正理解验证的实质涵意。1．2验证的要素从宏观上抽象的验证要素上可有三个，即：预定的条件、预定的标准和重现性。这可以从验证的定义中体会到。也可以将以下的要素概括为硬件、软件和湿件。从具体的验证上看，可有9个要素。1．2．1产品设计产品设计包括处方、容器/盖·塞系统、主要制造规程及工艺设备、质量控制指标以及方法等。按照时间先后顺序，产品设计所要进行研究是验证的第一个要素。产品设计是由制药企业研究开发部门主要负责的，最好生产等部门人员也参与，使之产品设计优化，处方合理、工艺可控。设备选型可称为预确认。1．2．2分析化验规程分析化验规程是用来决定主要成分的效用、杂质含量或产品等级等。某个分析化验规程的属性认定要求对该规程的适用准确度、精确度、特殊性、灵敏度和稳定性作出说明。此要素的属性认定是首先要完成的任务之一。1．2．3仪器校准计量装置的校准是验证的必要的要素之一，是属于设备验证的重要组成部分。在ISO9000族国际标准中，ISO10012系列标准提供了计量管理体系认证方法。1．2．4重要的支持系统支持系统是指制药厂里需要每天运行的通用系统。例如：HVAC系统（采暖、通风和空气调节系统，HeatingVentilationandAirConditioning）、供水系统（注射用水WFI、纯水、自来水系统）和排水系统、电气系统、清洁用的真空系统，硝蒸汽、压缩空气、氮气等等。1．2．5操作人员的素质操作者是工艺中最重要的要素。用培训的方法和根据经验对操作人员进行属性认定对于整个验证计划的成功是绝对必要的。湿件三要素是教育（Education）、培训（training）和经验（Experience）。1．2．6物料物料系指原料、辅料、包装材料等。物料的属性认定涉及到这些物料的所有重要参数的技术规格的确定。我国GMP（1998年修订）第七十六条规定对主要物料供应商质量体系进行评估，与此要素的属性认定有密切的关系。1．2．7设备在设计或选择工艺路线时，设备的属性认定（预确认、预验证）工作实际上已经开始了。以后的工作就是安装确认、运行确认和性能确认，对设备能否达到设计要求进行鉴定。同时，还要编制出设备运行的标准操作规程（SOP）、编制预防性维修计划，验证清洗规程，对设备的使用和管理人员进行培训，在设备清洗规程里一定要说明所采用的方法和步骤是能够把设备中的产品残留物和其他一些不需要的东西完全清除掉，仅仅留下在可以接受的范围内的极微量的清洁剂和溶液。如果设备必须是灭菌的或者是无热原的，那么还要说明所采用的有关方法步骤是同样有效的。计算机在控制设备中的应用越来越广泛，尤其是在消毒器（灭菌釜）的控制方面更为突出。计算机的属性认定在许多方面与其他工艺设备的属性认定类似。必须对计算机控制的系统进行能力认定来确定该系统在不同的条件下根据不同的输入能很好地工作。一般说来，设备的供应商会提供相应的系统检查软件。必须考虑到与无意识的程序修改有关的保密和供电故障等安全措施。对计算机系统必须进行周密性的检查，确保计算机系统能按预定的要求运行。1．2．8设施一个设施的属性认定包括四个阶段：设计、建造、鉴定以及在线维修保养与监测。（1）在设计或策划阶段，必须要考虑的因素有设施的功能及用途，所要生产的产品、GMP规定、效率指标以及费用。一些关键系统的设计（HVAC、水系统等）是最重要的。物流和人流要避免交叉，对折回也要填重研究。这就是所谓的房间和设备的平面布置。房间的内表面，尤其是属于灭菌生产的那一部分，必须要做成易于清洁的（我国GMP第十一条）。最后，要把每一件事都以文件的形式确定下来，如图纸、书面说明等等。（2）在建设的过程中施工管理要细致，目的是确保设计的标准和要求得到贯彻和满足。核对所建造的设施能否达到所确立的标准的过程实际上始于建造，结束于设备和重要系统的安装及其属性认定。（3）在鉴定阶段，必须把设计技术条件和修改过的工程图纸编制成文件。（4）设施的属性认定的最后阶段要把建立合适的在线预防性保养、清洁、消毒和环境监测步骤都包括在内。1．2．9制造场所（属性认定）每一种药品剂型，在制造过程中都有各种各样的性质绝对不同的场所（洁净室区与一般工作区），这些场所需要进行属性认定以便验证整个工艺。我国GMP附录对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂的生产厂房的空气洁净度级别都作了明确规定，强调了空气净化系统等必须进行验证。综上所述，产品的全部验证工作包括了：（1）厂房、设施与设备的鉴定；（2）检验及计量验证；（3）生产过程验证；（4）产品验证。当然，对操作人员素质的属性认定，应放在首要的位置上。在市场经济的条件，人才竟争是根本。我国GMP（1998年修订）附录一第4点强调了药品生产过程的验证内容必须包括：（1）空气净化系统（2）工艺用水系统（3）生工艺及其变更（4）设备清洁（5）主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1）灭菌设备（2）药液滤过及灌封（分装）系统1．3常见验证方式按照产品和工艺的要求以及设备变更