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生产管理食品药品审核查验中心1食品药品审核查验中心2010-0422提纲•生产管理的基本要求•分析工艺，指导检查•生产和包装操作•防止污染和交叉污染食品药品审核查验中心一、生产管理的基本要求•对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。•在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。•最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。3食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（一）工艺规程的文件化要求：•1．每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。•2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。4食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（一）工艺规程的文件化要求：•3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。•4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：生产处方生产操作要求包装操作要求5食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（二）从风险原则出发，确定检查关键点•1．确定检查关键点的基本思路：6药物制剂关键质量属性潜在关键参数检查的关键区域关键工艺步骤关键工艺参数关键工艺参数：CPP关键控制区域：CCA关键质量属性：CQA食品药品审核查验中心产品研发生命周期流程图（二）从风险原则出发，确定检查关键点ISPEPQLIGOODPRACTICEGUIDE:ILLUSTRATIVEEXAMPLE(DRAFTFORREVIEW),APRIL2011持续改进质量目标和产品概况CQAs生产工艺选择多次反复风险评估，科学确定CPP和CQA的关系设计空间控制策略食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（二）从风险原则出发，确定检查关键点•2．制剂产品的质量属性举例8食品药品审核查验中心ISPEPQLIGOODPRACTICEGUIDE:ILLUSTRATIVEEXAMPLE(DRAFTFORREVIEW),APRIL2011CQA关键性理由剂型外观中产品外观可以指示处药品的治疗效果是否与目标患者人群相符鉴别高对患者的安全性非常重要含量高高剂量-副反应，低剂量-有效性差含量均匀度高血药浓度的变化可能导致副反应或无疗效，溶出度高低溶解性的原料药（BCSⅡ级）-溶解性对生物利用度影响很大，然而，很多时候，溶解度与生物利用度的关系不明确杂质高杂质C是工艺过程中产生的杂质，必须限量；原料药在制剂中的水解物应进一步研究微生物水平低固体制剂本身水分较少采用干燥工艺原辅料均有质量控制口服水分中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。脆碎度低薄膜包衣硬度低药片小，薄膜包衣包装中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。研发过程的CQA研究-以某片剂为例食品药品审核查验中心10片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）通过CQA寻找潜在的关键参数和关键区域-以某片剂为例食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（二）从风险原则出发，确定检查关键点•寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。11食品药品审核查验中心关注关键属性的风险管理方法12制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略处方和工艺已有知识工序操作质量属性工序操作食品药品审核查验中心考虑患者风险lowProcessunderstandingControlStrategy1工序操作EFPIAPATTG,2006工序操作/质量属性配制（原料药性质)制粒干燥混合(硬脂酸镁）压片包装分散度API粒径动力消耗已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识崩解度API粒径水量及吸湿率已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识硬度已有知识已有知识已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识含量已有知识已有知识已有知识已有知识红外测定已有知识含均已有知识动力消耗非质量关键因素非质量关键因素红外测定已有知识降解已有知识水量及吸湿率非质量关键因素已有知识已有知识已有知识稳定性已有知识已有知识控制水分含量已有知识已有知识已有知识外观已有知识已有知识非质量关键因素已有知识非质量关键因素已有知识鉴别原料药红外检测已有知识已有知识已有知识已有知识已有知识水份已有知识已有知识控制水分t已有知识已有知识已有知识微生物起始物料标准所用纯化水已有知识已有知识已有知识已有知识1低处方和工艺控制策略质量属性食品药品审核查验中心寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，ISPEPQLIGOODPRACTICEGUIDE:ILLUSTRATIVEEXAMPLE(DRAFTFORREVIEW),APRIL2011原料药制剂CQA/单元操作配制反应加工结晶/过滤干燥配制混合润滑压片包衣包装外观鉴别含量杂质重量差异溶解度微生物限度对CQA没有影响或影响很小对CQA有中等程度影响对CQA有很大影响食品药品审核查验中心二、分析工艺，指导检查（三）检查过程应注重科学性•工艺控制及采取的各种措施，注重科学性•确保工艺稳定，降低各种风险。-控制-抑制-减少-消除-第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。2010-0415食品药品审核查验中心三、生产和包装操作16•1.审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣食品药品审核查验中心三、生产和包装操作•1.审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂质量控制要点17食品药品审核查验中心18工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？食品药品审核查验中心三、生产和包装操作192.关注生产和包装操作过程的科学性-举例：中间控制检查的取样2.1：密封性试验样品的取样现状：片剂：2片/板，DPPS170型泡罩包装机，4板/切，成型机速30切/分钟。取样SOP：每次取6板成型好的产品，浸入装有有色液体的检测器中，在0.06Mpa-0.08Mpa真空压力下，30s解除真空，检查有无渗漏。6板全部通过为合格，如有1板渗漏应查明原因后再检查6板，12板中不得超过1板以上渗漏。JB20023-2004：密封性能：抽取100板，分为四组，每组25板作为试样。该企业还有多个成型机：（DPB250，DPH130，DPH-190等）2.2：压片机压片过程中进行中间控制的取样取样量确定时是否考虑了冲头冲模，取样间隔时间的确定是否从长到短做过研究……食品药品审核查验中心三、生产和包装操作2.关注生产和包装操作过程的科学性-举例：-含量均匀度一致的标准：±3σ，±1.5σ？20混合包衣压片压片包衣包衣包衣1批？食品药品审核查验中心控制工序能力而使标准中心与工序平均值一致？时间1时间2时间3时间4短期长期LSLUSL1.5食品药品审核查验中心三、生产和包装操作22•3.包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。•4.样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。食品药品审核查验中心三、生产和包装操作•5.在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。2010-0423食品药品审核查验中心三、生产和包装操作246.关注生产管理的系统性对生产管理进行检查时，应注意个各体系之间的联系，在按章节分版块进行检查时，尤其应注意检查的关联性和系统性。-检查案例：车间从仓库领取原辅料未规定每次领取的最大领料量。缺陷等级判定：高风险？中等风险？低风险？食品药品审核查验中心三、生产和包装操作256.关注生产管理的系统性缺陷等级判定的案例提示检查所应关注的点：检查过程中，应注重生产管理是否能够达到降低药品生产过程中污染、交叉污染、以及混淆、差错等风险的目的。应关注该体系能否正常运行，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，而不是单纯针对某一个或某几个GMP的条款去分析。食品药品审核查验中心四、防止污染和交叉污染•污染的分类：-物理的-化学的-生物或微生物的-对环境和人员的•GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：2010-0426食品药品审核查验中心第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。食品药品审核查验中心•企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。•应注意：1.企业管理体系是否正常有效运行2.是否根据风险级别选择了不同方式。2010-0428四、防止污染和交叉污染食品药品审核查验中心四、防止污染和交叉污染1.界定问题或疑问-哪些地方需要保护?-什么样的保护是适当的?2010-0429食品药品审核查验中心四、防止污染和交叉污染2.确定风险的程度-不同产品的风险?颗粒物污染（如.来自于设备、环境的颗粒）微生物污染（如.物料易于微生物生长）交叉污染（如.清洁不彻底和（或）物料,空调系统,使用密闭系统）-同时操作的风险？厂房设计(多功能,专用,密闭系统)特殊产品组的要求(如.高毒性)-产品由暴露环境到生产环境带来的风险暴露时间,情形(如.桶/容器)2010-0430食品药品审核查验中心四、防止污染和交叉污染3.企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？-同时操作的风险？-不同产品的风险?-产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？2010-0431食品药品审核查验中心工艺知识支持质量体系32食品药品审核查验中心总结33•根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点•检查过程中应注重科学性。•应关注生产管理的系统性，判断系统是否正常运行。•检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。•第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。食品药品审核查验中心34谢谢大家！