CTD格式化申报资料培训-(生产工艺及特性鉴定)

CTD格式化申报资料培训南京正大天晴制药有限公司2011年10月序言各位领导和同事：下午好！今天我们和大家共同交流一下格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求，不当之处敬请批评指正！目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料---生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料---生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢一、CTD简介1.CTD定义及构成2.我国出台CTD背景（必要性）3.我国CTD的总体要求及结构4.国内外CTD框架对比5.我国CTD的特点及基本要求6.国产CTD与原附件2格式的对比1、CTD定义及构成CTD（CommonTechnicalDocument）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的——规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费CTD文件组成CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的模块1：行政信息和法规信息模块2：CTD文件概述模块3：质量部分模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告2、我国出台CTD的背景（必要性）我国药品行业发展的现状药品质量控制理念递进的要求2.1、我国药品行业发展的现状我国药品的供需关系已发生根本改变，可获得性已非主要矛盾药企“多、小、散、低”的格局无根本性改变，中国药品占领国内市场和进军国际市场的压力与难度加大公众、国家、资本对药品高度关注，对行业的创新能力、质量保障能力有更高的期待（避免药害事件的发生）研发投入大幅增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技术要求药品研发总体趋于理性、务实，但不够系统、深入，研发水平和申报资料质量参差不齐2.2、药品质量控制理念递进的要求药品质量控制理念的变化过程2.2、药品质量控制理念递进的要求药品审评理念的变化过程3、我国CTD格式资料的总体要求及结构3.1国产CTD格式资料的总体要求国家局【2010】387号通知：化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，参照CTD格式提交，同时提交电子版。按附件2格式提交的申报资料仍于接收.技术审评部门对CTD格式资料单独按序进行审评附件2格式申报资料项目3.2我国CTD格式资料的总体结构共分为以下四个部分:综述资料模块2：主要研究信息汇总表（原料药）主要研究信息汇总表（制剂）申报资料模块3:药学申报资料（原料药）药学申报资料（制剂）两个模块应配合使用，其中的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留。4、国内外CTD格式总体框架对比（原料药）4、国内外CTD格式总体框架对比（制剂）5、我国CTD的特点及基本要求技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进军国际市场进一步提升审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制理念5、我国CTD的特点及基本要求信息汇总表应系统、全面、重点突出，为技术审评服务申报资料为信息汇总表提供充足的文献与实验依据，包括具体的文献及译文、试验的过程、数据、图标与照片等信息汇总表与申报资料相互印证、互为补充6、CTD与原附件2格式的对比原申报格式主要围绕终产品的质量标准控制提供相关的研究资料，对生产过程和系统研发的全过程控制不够重视CTD格式秉承质量源于设计的理念，不仅限于终产品的质量标准控制，更重视对影响产品质量的整个研发过程与生产过程的控制。二、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模）工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批）商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次二、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性（CQA）为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤（CriticalStep）工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数（CriticalProcessParameter，CPP）参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等二、名词解释工艺验证（ProcessValidition，PV）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工（Reprocess）工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱（IpuritiesProfile）存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料---生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料---生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢三、CTD式（DrugSubstance，S）原料药药学申报资料目录3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS号：XXX-XXX-XX3.2.S.1.2结构结构式分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出如有立体结构和多晶型现象，应特别说明3.2.S.1基本信息3.2.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。熔点为134~139℃（分解）比旋度为+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自药典or默克索引？分配系数解离系数生产制剂的物理形态多晶型？溶剂化物？水合物？粒度沸点？溶液pH3.2.S.2生产信息3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息重点关注:生产场所要与生产许可证上的地址一致，并与生产现场检查的地址一致；地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址；如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址。生产商示例3.2.S.2.1生产商生产商名称：南京正大天晴制药有限公司地址：南京经济技术开发区惠欧路9号电话：[phone]传真：[phone]生产地址：南京经济技术开发区惠欧路9号（生产地址）电话：[phone]（生产地址）传真：[phone]网址：生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号和技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学学结构，应标明立体构型各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、PH值等）各关键步骤，过程控制点工艺流程图示例（1）工艺流程图化学反应式：3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（2）工艺描述以注册批为代表，列明各反应物的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。重点关注：一致性：所描述的工艺应与生产现场检查的工艺、生产工艺规程和批生产记录的样稿一致准确性：描述应准确，详略程度适当，可以完整的重复生产过程，并制得符合标准的产品(2)工艺描述返工(Reprocessing)工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：如大部分批均需返工，则应将其列入标准生产工艺如将未反应的物料重新投料反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/终产物的质量不受影响返工操作应在申报资料中予以描述工艺描述示例工艺描述示例-23.2.S.2.2生产工艺和过程控制（3）生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致实例：生产设备见表3-1表3-1主要/特殊生产设备信息设备名称设备型号生产厂家主要参数反应釜KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2结晶罐KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2不锈钢板框过滤机YGZH-1东东市东东镇过滤设备厂10层，过滤面积1m2，流量150L/h3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（4）批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距（10倍为界）实例：某药工艺验证批规模为10kg，拟定大生产的批量范围10~50kg。3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。表3-2物料控制信息表品名质量标准生产商使用步骤ICP2010版东东市宇宙化工厂第一步反应II企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应IV企业标准东东市宇宙化工厂第二步反应AUSP31东东市宇宙化工厂第一步反应碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂第二步反应盐酸工业用标准西西市化学试剂厂第三步反应乙腈工业用标准西西市化学试剂厂第一步反应丙酮工业用标准西西市化学试剂厂精制过程起始原料固定来源制法？对起始原料的要求起始原料------GMP监管的起点对起始原料的要求：对起始原料供应商的要求应有完善的生产与质量控制体系对供应商进行严格的供应商审计，以保证供应商在按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料起始原料内控标准的要求3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/一般），重点阐述关键工艺步骤列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息关键步骤的界定1）依据反应理论关键步骤的界定-22）依据研究结果关键步骤的界定-33）依据经验中间体控制：列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作重点关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去