T细胞分类与功能

第十章T淋巴细胞Chapter10TlymphocyteTCellBCellNKCell第一节T淋巴细胞的分化发育来源骨髓在胸腺中发育在外周淋巴器官中的分化发育TCRCD4CD3CD8(1)TCR基因重排,TCR多样性(2)阳性选择，CD3+CD4-CD8+CD3+CD4+CD8-(3)阴性选择，中枢免疫耐受T细胞在胸腺中的分化发育TCRStructureTCRGenesTCRalphachaingenere-arrangementTCR-Antigenab-TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞（APC）TCR基因重排意义:产生各种各样TCR的T细胞克隆，赋予免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。TCR肽链的组成TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体TCRabT：95%~99%TCRδT：1%~5%T细胞在胸腺中的分化发育——功能性TCR的表达过程：祖T细胞→前T细胞→未成熟T→成熟T表型：CD4-&CD8-:DN(doublenegative)→CD4+&CD8+:DP(doublepositive)→CD4+/CD8+:SP(singlepositive)重要事件：功能性TCR的表达阳性选择(Positiveselection)阴性选择(NegativeSelection)T细胞在胸腺中的分化发育阳性选择：获得MHC限制性DP与胸腺上皮细胞抗原肽-MHCⅠ类或Ⅱ类分子分子复合物结合——SP易凋亡细胞占DP细胞总数的95％。不能结合/亲和力过高——凋亡T细胞在胸腺中的分化发育_阳性选择(PositiveSelection)阴性选择：获得对自身抗原耐受性SP——MHCI/II-自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的Mφ、DC提呈）高亲和力结合——凋亡T细胞在胸腺中的分化发育—阴性选择(NegativeSelection)T细胞在胸腺中的分化发育初始T细胞（naiveTcell）：尚未接触抗原的成熟T细胞T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为：不同效应功能的T细胞亚群调节性T细胞记忆T细胞。T细胞在外周淋巴器官中的发育T细胞的外周分化发育抗原刺激是T细胞外周分化的必要条件★抗原(Antigen)初始T细胞效应/调节/记忆T细胞(NaïveT)(Tc/Th/Treg/Tm)第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用T细胞抗原受体（TCR-CD3)T细胞辅助受体（CD4、CD8）协同刺激分子其他膜表面分子TCR是所有T细胞表面的特征性标志作用:识别抗原抗原肽-MHC(pMHC）TCR-CD3复合物是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物.CD3分子传导TCR识别抗原信号到T细胞内。(ITAM)一、TCR-CD3复合物TCR-CD3complex组成:肽链：γ,δ,ε,ζ(zeta),η(eta)-5条肽链在胞浆区均含ITAM结构*免疫受体酪氨酸活化（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM）：功能:①稳定TCR的结构.②传递T细胞活化信号1.CD3协同TCR-CD3分子与抗原肽-MHC分子复合体的结合。T细胞辅助受体二、CD4和CD8协同受体细胞膜表面单链糖蛋白，属于IgSF成员，胞膜外含4个IgSF结构区。主要表达于辅助性T细胞（ThCell)。ssssVC2VC2CD4分子CD4-MHCIImoleculeCD8分子属于IgSF成员，含a,b链。通过二硫键组成ab异源二聚体或aa同源二聚体。在胞外区各含一个Ig结构域.主要表达于细胞毒性T细胞（TCCell)αβssVVssssCD8-MHCImoleculeT细胞活化的第二信号参与T细胞活化的协同刺激信号主要是CD28-CD80/86（B7.1/B7.2）CTLA4-CD80/86给予已活化T细胞抑制信号（ITIM）CD40L表达于活化的CD4+T细胞和部分CD8+T，是B细胞表面CD40的配体，是B细胞活化的协同刺激信号三、协同信号分子CD28B7B71.CD28表达于约90％CD4+T细胞，50％CD8+T细胞。2.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD+T细胞和CD8+T细胞。3.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM基序。协同刺激分子：CD28、CTLA-4与B7阻断协同刺激信号诱导同种移植耐受CTLA-4-Ig主要的协同刺激分子配/受体APC/BTB7（CD80/86）CD28CTLA-4(CD152)CD40CD40LICAM-1LFA-1LFA-3LFA-2（CD2）MitogenTcellproliferationBcellproliferation第三节T淋巴细胞亚群T细胞在表型及功能上均为异质性群体。表型与功能并不完全一致。多种分类方法。按对抗原接触与否,即T细胞功能状态分类初始T细胞:未接受过抗原刺激的成熟T细胞(CD45RA).效应T细胞:IL-2R,CD45RO记忆性T细胞:一群在抗原驱动下发生寡克隆扩增的T细胞，参与增强性的再次免疫应答。(CD45RO)TCR结构初始T细胞：高度异质性记忆性T细胞：相对均一，抗原特异性一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞基于所表达的TCR类型分类：TCRαβT细胞CD4+或CD8+，参与免疫应答的主要细胞群TCRγδT细胞CD4―CD8―，少数为CD8+，参与固有免疫T细胞亚群(TCR)二.αβT细胞和γδT细胞CD4+亚群（CD3+CD4+CD8-）CD4分子表达在60－65％TCRαβT细胞，CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHCII类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th细胞。T细胞亚群(CD4/CD8)三.CD4+T亚群和CD8+T亚群CD8+T亚群（CD3+CD4-CD8+）CD8分子表达于30－35％TCRαβT细胞和部分TCRγδT细胞。CD8+T细胞识别内源性抗原肽＋MHCI类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc细胞,即CTL。T细胞亚群三.CD4+T亚群和CD8+T亚群由初始CD4+T细胞或初始CD8+T细胞经活化所产生的效应T细胞和调节T细胞。T细胞亚群(Function)四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞Th细胞初始CD4+T细胞经分化，形成Th1,Th2,Th17，Th3和Tr1。Th1,Th2分别参与细胞免疫和体液免疫。Tr1和Th3通过分泌TGF-b，对免疫应答产生负调节作用。T细胞亚群四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞调节性T细胞(reguletaryTcell,Treg)主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+T)。参与免疫应答的负调节。1.自然调节性T细胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+2.适应性调节性T细胞（iTreg)：CD4+CD25+Foxp3+Tr1和Th3四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞细胞免疫体液免疫固有免疫适应性调节T细胞（iTreg):下调免疫应答自然调节性T细胞（nTreg):从胸腺分化而来。初始CD4+T细胞的分化表10-2两类调节性T细胞的比较特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周CD25表达++转录因子Foxp3++抗原特异性自身抗原(胸腺中)组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的方式细胞接触，分泌细胞因子主要依赖细胞因子，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长CTL（Tc)细胞:具有细胞毒性的T细胞通常指表达TCRαβ和CD8分子的Tc细胞。Tc1：IFN-和IL-12促进其生成Tc2：IL-4可促进其生成T细胞亚群四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞第四节T淋巴细胞功能一、CD4+辅助性T细胞的功能（一）CD4+Th细胞的亚群★（二）CD4+Th细胞分化的调节Th1细胞：活化吞噬细胞、增强NK细胞活性、促进CTL的作用参与细胞免疫；针对细胞内微生物感染Th2细胞：促进B细胞增殖分化，产生抗体；参与体液免疫；针对胞外微生物感染或寄生虫感染cytotoxicityTlymphocyte，CTL/Tc识别MHCI分子递呈的抗原肽细胞毒性T细胞，细胞毒作用，具有抗原特异性，受MHC分子限制，在抗肿瘤和病毒感染中发挥重要作用。释放穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞损伤；Fas-FasL途径诱导细胞凋亡。★二、CD8＋T细胞调节性T细胞功能：抑制CD4+、CD8+T细胞的活化和增殖。方式：直接接触细胞因子（TGF-β、IL-10、IL-35等）TCellFunctionT细胞亚群MHC限制表面标记主要功能TH1细胞MHC-II类限制TCR+、CD3+、CD4+分泌以IL-2、IFN-γ和TNF-α为主的细胞因子，引起炎症反应或迟发行超敏反应TH2细胞MHC-II类限制TCR+、CD3+、CD4+分泌以IL-4、5、6、10等为主的细胞因子，诱导B细胞增殖、分化、合成、分泌抗体，引起体液免疫反应。Tc细胞MHC-I类限制TCR+、CD3+、CD8+可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染的细胞，发挥细胞免疫效应。Tr细胞MHC-I类限制TCR+、CD4+CD25+直接与靶细胞接触而发挥抑制作用。人类T细胞亚群及其功能