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主办：生物制品圈支持：医疗人咖啡讲者：李弘1）中国医疗器械监管历程CFDA负责食品、药品、医疗器械、化妆品的监督管理1951年成立药政司，归属卫生部1957年成立药政管理局，归属卫生部1985年出台药品管理法，第一部法1998年国家药品监督管理局（药政管理局+医药管理局）成立，直属国务院2003年国家食品药品监督管理局组建，食品综合监督成为药监系统的职责之一2008年大部制改革，重新划归卫生部管理2013年3月22日，国家食品药品监督管理局(SFDA)改名为国家食品药品监督管理总局(CFDA)，重新直属国务院医疗器械全生命周期监管已进入4G时代GCP:GoodClinicalPractice医疗器械临床试验质量管理规范GMP:GoodManufacturingPractice医疗器械生产质量管理规范GSP:GoodSupplyPractice医疗器械经营质量管理规范GUP:GoodUsePractice医疗器械使用质量管理规范GLP(GoodLaboratoryPractice)药物非临床研究2014年以来医药法规监管新特点•重审批发证逐渐转向重日常监管（证书会取消，监管常态化，想来就来想走就走）•完善GMP附录•完善医疗器械注册技术审查指导原则•完善医疗器械分类•组织飞行检查大队•仿制药一致性评价•强力推行两票制为什么这么狠？•医保支出扛不起•行业生态小散乱•早年证书批多了•医药安全事故多项目GMPISO13485“以客户关注为焦点”，客户抱怨的处理要求√生产和质量负责人不得兼任√生产/技术/质量管理部门的负责人应当掌握法规，有能力对实际问题作出处理√关于顾客财产的要求√对内部审核的要求√对不良事件报告的要求更具体要求产品必须有合格证√法规（强制性）标准强调供应商审核制度偏重外包控制要求GMP与ISO13485的差异GMP是法规，必须符合才能运营；ISO是标准，基本符合即可拿证第一版ISO13485：1996（必须与ISO9001：1994一同使用）第二版ISO13485：2003（等同于YY/T0287）第三版ISO13485：2016（2016年3月1日发布，国内YY/T0287-20172017年1月19日发布，将于5月1日起实施）新版ISO13485：2016简介ISO13485的官方名称：Medicaldevices-Qualitymanagementsystems-Requirementsforregulatorypurposes医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求适用对象：医疗器械设计和制造商/经营商/供应商发布单位：医疗器械质量管理和通用要求技术委员会即ISO/TC210ISO13485的历史3）美国FDA法规介绍全称：U.S.FoodandDrugAdministration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.DepartmentofHealthandHumanServices(HHS)美国卫生与人类服务部FDA的根本大法美国国会制定的《联邦食品药品和化妆品法案(FederalFood,DrugandCosmeticAct)，FFDCA，FDCA，FD&C》是美国关于医疗器械管理的最高法律性文件。FDA对医疗器械的分类美国联邦法规法典（CodeofFederalRegulation，CFR）所有的医疗器械根据其对病人造成伤害可能性高低第一类控制第三类控制按医学专科分共1,700个类型第二类控制CFR是美国联邦政府执行机构在“联合公报”（FederalRegister，FR）中发表于发布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。FDA依据法律，制定了大量的技术法规，汇编于CFR第21篇的第800-900部分。21CFR820是FDA根据联邦食品，药品和化妆品法案第501、502、510、513、514、515、518、519、520、522、701、704、801、803条款的授权而制定的规范医疗器械企业质量体系要求的法规，即QualitySystemRegulation，简称QSR或QSR820。医疗器械到美国上市有两条路：510(K)（PMN，PremarketNotification）PMA（PremarketApplication）QSR820是质量体系管理的依据4）欧盟CE（CONFORMITEEUROPEENNE）有源植入性医疗器械指令AIMDD，90/385/EEC适用于心脏起搏器、可植入的胰岛素泵等活体外诊断器械指令有源植入性器械指令IVDD，98/79/ECAIMDD，90/385/EEC适用于血细胞计数器，妊娠检测装置等医疗器械CE认证指令MDD，93/42/EEC适用范围很广，包括除有源植入性和体外诊断器械之外的几乎所有的医疗器械，如无源性医疗器械（敷料、一次性使用产品、接触镜、血袋、导管等）；以及有源性医疗器械，如核磁共振仪、超声诊断和治疗仪、输液泵等。附录九中详定18条规则，按医疗产品的风险等级，将产品分为Ⅰ类、Ⅱa类、Ⅱb类、Ⅲ类。技术文档是CE认证的关键A、企业的质量手册和程序文件B、企业简介及欧洲授权代表名称、联系方式C、CE符合性声明（或称自我保证声明，若该产品是和其它设备联合运用，则应有整体符合基本要求的证明材料）1、产品名称、分类及引用标准条款的简要描述2、产品概述（包括类型和预期用途）3、使用该产品的调和标准/或其它标准4、风险分析评估结论和预防措施（产品服务危险分析报告）5、生产质量控制6、包装和标识7、技术评价8、潜在风险评价9、临床评价附录1、产品出厂检测报告附录2、产品型式检测报告附录3、基本要求检查表a)产品的历史沿革b)技术性能参数c)产品配合使用的附件、配合件和其它设备清单d)产品的图示与样品e)产品所用原材料及供应商a)产品资料和控制文档（包括产品生产工艺流程图）b)产品的灭菌方法和确认的描述c)灭菌验证d)产品质量控制措施e)产品稳定性和效期的描述a)包装材料说明b)标签c)使用说明书a)产品检验报告及相关文献b)技术概要及权威观点a)产品潜在风险测试报告及相关文献b)潜在风险的概要及权威观点a)产品临床测试报告及相关文献b)临床使用概述及权威观点1）企业领导层在法规中的职责要求2）RA法规注册部门的职责和权限1.组织制定企业的质量方针和质量目标2.组织实施管理评审3.向组织传达满足顾客和法律法规要求的重要性;1.产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致2.提交给注册审批部门的文件3.生物学评价结果和记录4.临床评价或临床试验的记录5.临床评价报告及其支持材料5）CP应审合规小组的职责和权限3）QA质量管理部门的职责和权限4）QC产品检验部门的职责和权限负责建立、实施并保持质量管理体系熟悉医疗器械相关法律法规确保质量管理体系所需的过程文件化管理者代表从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训为提高应对效率，建议组建应审合规小组ComplianceTeam。小组成员来自各部门（生产/质量/工程/采购/市场），由熟悉法规和本部门业务的人员组成。在每次审核之前，小组开会部署应对审核的策略。1）人员培训：到底要培训到什么程度关键岗位企业负责人质量负责人管理者代表各部门负责人QC人员内审员变更的执行人员灭菌作业员内校人员培训材料培训师资质培训签到表培训考核培训要具备的文件2）设计控制：验证和确认的区别是什么确认失败的常见原因包括：指标定得不合理或不全面，与最终目的之间缺乏充分性指标全部满足，但是成本太高无法承受目的：结婚途径：谈恋爱确定URS并展开寻觅合适则恋爱(Verification验证)合适则结婚(Validation确认)漂亮？贤惠？有钱？相爱？忠诚？验证失败的常见原因包括：指标定得太高太多，找不到能达标的人指标定得太主观，很难快速客观地评价指标是否达到过程确认安装确认（IQ，Installationqualification）运行确认（OQ，Operationalqualification）性能确认（PQ，Performancequalification）设备设计特点(如清洁装置的结构材料等)安装条件(布线、实用性、功能性等)校准、预防性保养、清洁计划安全特性供应商文件、印刷品、图样和手册软件文件零部件清单环境条件(如清洁室的要求、温度和湿度)找到最佳关键参数(时间、温度、压力、速度等)确定软件应用界面验证合适的原料输出标准作业程序SOP原料、参数、SOP与OQ时一致连续多批次生产验证设备的稳定性对制程能力进行分析过程的重复能力和长期过程的稳定能力3）采购控制：供应商准入和评价怎么做才客观4）可追述性：标识和记录是否无处不在准入指标：合法经营证明、生产能力、质量管理体系、样品质量、供货期、价格、服务评价指标：质量（不合格率）、交期（准时交货率）、价格（降价率）、服务（客户抱怨解决率）常见问题：1.样品的制作工艺和量产时不一致，供应商私自降低成本2.重大变更不告知导致产品质量不可控3.评价指标打分不科学，未设置各项目最低分的要求GMP中规定应当建立产品标识控制程序，防止混用和错用。应当建立产品销售记录，并满足可追溯要求。应当规定售后服务要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。有几处必须有标识仓储分区：原材料/半成品/成品/不合格品检验过程：未检验/合格品/不合格品/待确认设备状态：关闭/运行/故障/停用/校准生产记录产品名称原材料批号规格型号生产批号产品编号生产日期数量主要设备工艺参数操作人员5）过程控制：关键工序和特殊过程怎么管控GMP中规定应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。1）关键工序：指在产品加工过程中对产品主要使用功能、电气性能或者安全状况有重要影响的工序。2）特殊过程：指不能通过监视和测量或不易（如破坏性或测量成本较高等）监视和测量，不能得到充分的验证，过程结果是否满足要求只能通过使用或破坏性试验后才能测量的过程结果（如灭菌过程）。特殊过程可以看作是关键工序的一种。进行重点控制（质量控制点），如实施操作规程、首件检验、巡回检验等需要进行确认6）检验控制：IQC/IPQC/FQC/OQC职能和权限7）标签包装：标签和包装的法规要求有哪些OQC：出货检验包装/标签/说明书的检查放行文件的检查IQC：进货检验抽检比例是否合理AQL让步接收（特采）评审是否客观IPQC：在线巡检查巡检路线是否合理发现问题如何处理FQC：最终检验检验员能力和责任心来自运营的压力如何处理ISO中关于包装的要求6.4.2污染控制对于无菌医疗器械，组织应对微生物或微粒物的控制要求形成文件，并保持装配或包装过程所要求的清洁度。7.5.11产品防护a)设计和构建适当的包装和货运容器;b)如果仅用包装不能提供防护，应对所需的特殊条件要求形成文件。无菌屏障系统防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装。8）仓储物流：设施/作业/软件如何兼容1.货位卡/ERP软件/仓库管理软件里的数据和仓储现场的数据是否一致2.条形码/二维码设备的管控3.环境温湿度的设置、控制、警戒4.化学品的存储（温湿度）和取用（方法和有效期确定）检查要点：9）数据管理：数据可靠性如何保证DataIntegrity从2015年开始关于数据完整性的缺陷越来越多的出现在FDA的警告信中，主要内容都涉及数据完整性的问题，引用的条款都是21CFR211.194(a)，原文如下：Yourfirmfailedtoensurethatlaboratoryrecordsincludecompletedataderivedfromalltestsnecessarytoassurecompliancewithestablishedspecificationsandstandards.你们公司没有保证实验室记录，包括来自测试的所有的结果，都符合已建立的指标和标准。结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包含更多的内容：所有的数据都被保存并可用；数据准确，错误或者修订都要有书面记录；记录的所有内容与其发生的时间顺序一致；记录在活动的发生的同