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产品研发与生产质量管理刘代民2013年04月学习安排•第一讲关于产品质量的话题•第二讲产品研发与质量控制•第三讲生产过程的质量管理•第四讲风险管理简述及其应用第一讲关于产品质量的话题•一、产品质量的定义•二、产品质量的发展•三、质量管理的八项基本原则•四、产品设计与产品质量•五、产品生命周期一、产品质量的定义•商品：符合预定用途，让用户安全、放心的使用。•市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳定且受控。•市场维护：产品的可追溯和可持续完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。二、产品质量的发展•质量检验阶段：“质量是检测出来的”•统计质量管理阶段：“质量是生产出来的”•全面质量管理阶段：“质量是设计出来的”朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式核心：风险评价系统的引入，如“5W1H”三、质量管理的八项基本原则•以顾客为关注焦点——了解需求•领导作用——统一目标，提供条件•全员参与——核心•过程方法——贯穿始终•管理的系统方法——形成系统•持续改进——螺旋上升•基于事实的决策方法——以事实为依据•与供方互利的关系——供应商的管理四、产品设计与产品质量可持续模式市场目标改进机制市场反馈生产过程控制产品设计可持续模式五、产品生命周期•生命周期（productlifecycle）,简称PLC定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α点为盈亏分界点。）五、产品生命周期（续）个人理解：从原料的原料到产品消亡。“产品生命周期”中涉及的所有环节都有可能影响产品质量。第二讲产品研发与质量控制•一、工艺生命周期•二、工艺从小试研发到放大的几个问题•三、杂质研究与标准•四、工艺验证•五、工艺改进一、工艺生命周期一、工艺生命周期（续）法律法规的要求：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）变更是工艺研究的永恒主题一、工艺生命周期（续）工艺变更的必然性•获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实现工业化•生产是研究的终点目的•围绕质量和成本，不断优化工艺路线•中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可控和合理•通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系•产品自身要求的提高和变迁•外部环境要求的不断提高一、工艺生命周期（续）•工艺变更的目的•保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整。•扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。•商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。•国家政策：环保和劳保。•专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线。一、工艺生命周期（续）工艺研究是贯穿整个产品生命周期，研发人员在产品研发过程中很容易忽视产品放大生产时与生产管理各个环节的整体关联性。这里要重点说明的就是：•质量源于设计•过程决定质量•检验揭示品质二、工艺从小试研发到放大的几个问题条件小试工艺放大设备玻璃器皿或仪器不锈钢或搪瓷反应罐溶剂一类溶剂或毒性较大的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂搅拌与传质较易实现反应物的均质应重点研究搅拌桨类型或搅拌速度对反应的影响热量传导较易实现需提高供热/冷设备的功率或效率，严格检测不用位置的反应温度原材料、试剂纯度级别较高大量采用工业级的原料新生成杂质——原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺有机溶剂残留量的控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产品晶型控制——溶剂材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型有所改变三废处理量小、易处理量大二、工艺从小试研发到放大的几个问题（续）•溶剂•杂质谱•溶剂残留•晶型三、杂质研究与标准（一）杂质的分类•有机杂质：工艺引入，降解产物、已知或未知，挥发或不挥发——通常定义为有关物质•无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、一般性氯化物、硫酸盐、磷酸盐等。•残留溶剂：一般指有机残留，而且是分子量较小的。三、杂质研究与标准（续）（二）杂质的来源•化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物…•工艺过程：合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等•降解产物：已知、未知的•反应物/试剂混入：残留金属、有机物等三、杂质研究与标准（续）（三）杂质就是产品质量的影响物质•无关物质-能否确认？•有害物质-能否限定？•可控指标的确认——质量标准的建立如：对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持？在这种情况下，如何能让质控标准保证产品的有效/安全？三、杂质研究与标准（续）•（四）质量标准的建立•不是仅仅建立技术指标四、工艺改进（一）优良的工艺•可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。•可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求。•合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算。四、工艺改进（续）（二）工艺变更研究存在的主要问题1）提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准2）没有提供或不全面特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息…四、工艺改进（续）3）关注重点的错位对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够。4）研究工作不全面没有根据药物的规律进行药物的质量研究，注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析四、工艺改进（续）•4)工艺研究与质量研究脱节•忽视药物研发和生产的系统性和各环节的•整体关联性•质量源于设计•过程决定质量•检验揭示品质四、工艺改进（续）（三）总体思路•结构不能改变•质量不能降低•稳定性不能降低五、工艺验证第三讲生产过程的质量管理•一、人、机、物、法、环•二、生产管理人——机构与人员•组织机构图：与生产相适应•独立的QA、QC：质量保证与质量控制•确定的岗位职责：知道要做什么•必要的上岗前培训和继续培训：具备对应技能•人员职责：不得遗漏、交叉应有说明，每个人职责不应过多。•关键人员：企业、生产管理、质量管理负责人，QP。（在职）人的影响因素：人是最不稳定的因素——培训和监督是不可避免的。机——设备•URS——适应性（如设计、安装、润滑、清洁、消毒等），验证的起点。•文件：管理文件、操作文件。•维护和维修：预防性维护计划。•使用和清洁：按规定使用（参数范围、标识等），按要求清洁。•校准：一般指衡器、量具、仪器仪表等用于记录和控制的设备。•制药用水：设备因素大于物料因素，适应性，连续性。设备的影响因素：硬件影响——从设计之初至设备更替，保持设备状态是根本。物——物料与产品•物料管理文件：避免污染、交叉污染、混淆和差错。•原辅料：合理验收和贮存，确保使用的准确性•中间产品和待包装产品：准确标识和合理贮存•包装材料：内包材与印刷包装材料管理和控制要求等同原辅料•成品：成品放行前应待验与入库贮存符合注册标准要求•特殊管理的物料和产品：麻、精、毒、放、燃、爆等•其他：不合格的物料、中间产品、待包品、成品等的回收和使用。物料的影响因素：直接影响因素——物料的差错是不可逆的，因此物料和产品的可追溯性是减少损失的唯一措施。法——文件化•文件管理：有法可依的行动指南。•质量标准：相适应性。•工艺规程：以注册批准的工艺为依据。•批生产记录：调查和追溯的证据。•批包装记录：调查和追溯的证据。•操作规程和记录：规范化的操作程序和文书。文件的影响因素：软件影响——记录是所有文件执行的唯一证据，缺乏记录的行动被视为没有行动。环——厂房与设施•大环境：厂房选址、设计、布局、改造和维护必须符合药品生产要求。核心是能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。•适当的维护：各功能单元布局合理，维修时不影响产品质量。•鼠虫害的防治：应避免使用药物、杀虫剂、烟熏剂等。•人员进出控制：防治未经批准人员的进入。通道应独立•洁净度级别：不同级别10Pa，相同级别不同功能间保持适当压差梯度。•产尘功能间的管理：相对负压，防扩散，避免交叉污染。•中控：生产区可设，但不应对产品质量有质量风险。•辅助区的管理：休息室、更衣间、盥洗室不得与生产区仓储区•直接想通。•环境的影响因素：间接影响因素——有针对性的设立在线监控已成为大势所趋，强化验证状态的持续受控理念。二、生产管理•批的意义•生产状态标识与清场•生产前确认•生产记录•包装记录•物料平衡二、生产管理（续）•生产管理的重点在什么地方？•关键控制点•重要控制的工艺参数•易产生差错的工艺过程和岗位•生产管理最终目标是什么？•防污染、防交叉污染、防混淆、防差错•持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品（产品）第四讲风险管理简述及其应用•一、风险管理简述前瞻式——未雨绸缪回顾式——亡羊补牢•二、风险管理的应用预判性纠偏性一、风险管理简述（一）风险分析•风险识别•——将会出现的问题是什么？•风险分析•——可能性有多大？•风险评价•——问题发生的后果是什么？一、风险管理简述（续）（二）风险控制•风险是否在可以被接受的水平上？•可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？•在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险？一、风险管理简述（续）（三）风险审核：在风险管理的最后阶段，应对风险管理程序的结果进行审核，包括所采取的措施是否有效，必要时是否需进行确认和验证工作。（四）风险沟通：风险管理的各个阶段应与风险所在部门及相关人员进行信息交换，包括对相关人员的培训、建立监控措施等。一、风险管理简述（续）风险管理的主要流程一、风险管理简述（续）定量分析与定性分析（SPD的评分或定级)•严重程度评估S（severity）：风险发生结果的严重程度；•发生可能性评估P（probability）：风险发生的可能性；•可检测性评估D（detection）：风险发生时能够检测的程度；•严重程度评估S（severity）：•严重——10-8后果严重•—非常重大的GMP违规（严重缺陷）•—影响的产品可能对患者造成危害•中等——5-7后果严重程度中等•—严重GMP违规（主要缺陷）—影响的产品可能对患者造成不良影响•较小——1-4非严重后果•—轻微GMP违规（一般或口头缺陷）•—对产品质量影响较小，对患者无不良影响发生可能性评估P（probability）：•高——10-8风险很可能发生•中——7-5风险可能发生•低——4-2风险不太可能发生•较小——1风险发生的可能性极小可检测性评估D（detection）：•高——1通过控制很可能检•测出风险或其影响•中——4-2通过控制可能检测出•风险或其影响•低——9-6通过控制不太可能检测出风险或其影响•无——10无适当的检测控制手段一、风险管理简述（续）•定量分析之风险指数模式RPN=S×P×D评级参数1-10RPN风险等级S×P×D≤27低27-125中≥125高一、风险管理简述（续）•定性分析之矩阵模式风险类别等级低中高影响的严重程度S较小中等严重发生的可能性D较小、低低、中等高可检测性P高、中高、中低、无二、风险评估的应用（一）预判性基于设计之初和首次验证过程中暴露出的各类情况，以及通过系统分析对已经形成事实的系统给予必要的评价，找出存在的风险漏洞，执行相应的改进或降低风险措施。举例说明：二、风险评估的应用（续）（二）回顾性通过对产品质量的系统回顾，或者对各类系统验证状态的回顾性验证，对发生漂移和产生的偏差进行系统评价和分析，给予必要的完善和整改措施，使风险减低。举例说明：•严重•10-8后果严重•—非常重大的GMP违规（严重缺陷）•—影响的产品可能对患者造成危害•中等•5-7后果严重程度中等•—严重GMP违规（主要缺陷）—影响