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SMP-VM-602-00第1页共41页标题灭菌注射用水生产工艺验证方案编制部门颁发部门编号变更原因：新订□修订□说明：生产技术生产技术部质量管理部SMP-VM-602-00制定人：审核人：批准人：生效日期页码2010年月日2010年月日2010年月日2010年月日共42页分发部门质量管理部、生产技术部、工程设备部、综合管理部、物控部、销售部目录1.引言1.1概述1.2方案目标1.3适用范围1.4产品及其生产质量管理文件1.5职责1.6术语与定义1.7方案概要2．工艺流程图3．质量检验及标准文件4．生产工艺过程描述5．验证方法5.1生产过程评价5.1.1工艺验证目标5.1.2相关文件SMP-VM-602-00第2页共41页5.1.3设备5.1.4生产过程系统要素的评价5.1.5生产过程工艺变量的评价5.2包装过程评价5.2.1工艺验证目标5.2.2相关文件5.2.3设备5.2.4生产系统要素的评价5.2.5生产工艺变量的评价6．产品品质评价7．验证周期8．验证周期9．工艺验证中所需使用的计算公式及单位换算10．附件SMP-VM-602-00第3页共41页1.引言1.1概述灭菌注射用水的生产工艺验证是在对其专用生产厂房及设施、空气净化系统、及与之配套的公用水系统、压缩空气等辅助系统验证合格后，又对小容量生产车间的主要生产设备洗灌封一体机、检漏灭菌柜等设备验证完成后，以对清洁程序、需要灭菌设备的灭菌程序的验证完成后，确认各系统功能都达到设计要求，并且有很强的可控性的前提下，我们再对灭菌注射用水试生产三批按照此方案进行验证试验，将验证过程中所得数据记录于批生产记录。以检验灭菌注射用水生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。由于不同规格所用到的外包装材料都不变，所以只对一种规格进行验证。本次验证的产品规格为20ml。2.方案目标：本产品工艺验证方案的目的在于，为评价灭菌注射用水生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统工程的验证计划，以确保在正常的生产条件下生产出符合国家局标准的灭菌注射用水。3、适用范围本验证方案适用于在本方案指定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（见附件1），报验证委员会批准。4、产品及其生产质量管理文件灭菌注射用水工艺规程（TS-PS-403-00）灭菌注射用水(小容量)中间体质量标准（TS-QS-226-00）灭菌注射用水（小容量）成品质量标准（TS-QS-124-01）5、职责5.1验证小组成员组成SMP-VM-602-00第4页共41页部门人员生产技术部生产技术部质量管理部质量管理部工程设备部供应部组长5.2职责5.2.1验证小组组长职责5.2.1.1负责验证工作的组织。5.1.1.2负责验证数据的审核及结果总结。5.2.2生产技术部职责5.2.2.1负责验证方案的制定。5.2.2.2负责验证的实施。5.2.2.3负责按清洗、消毒程序对设备进行清洗、消毒。5.2.3质量管理部职责5.2.3.1负责验证方案的审核。5.2.3.2负责验证文件的管理。5.2.3.3负责取样检验及报告。5.2.3.4负责验证数据的收集与整理。5.2.4工程设备部职责5.2.4.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。SMP-VM-602-00第5页共41页5.2.4.2负责仪器、仪表、量具等的校正。5.2.5供应部职责5.2.5.1负责相关物料的采购工作。6、术语与定义：6.1工艺过程验证：工艺过程验证即建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程将稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。6.2生产系统要素：生产系统要素即生产设施、环境条件、公用服务系统、规程、原辅材料、设备和人员。这些要素联合作用而提供的工艺生产过程将成功的生产出优质产品。6.3生产工艺变量：生产过程中可能变化的条件和因素，而这些条件或因素的变化可能会波及到最终产品质量。6.4法定标准：法定标准即由政府执法部门或海南国瑞堂制药有限公司内部的生产纲要及QA规定的质量标准。6.5可以认可的标准范围：基于必须达到的法定标准由各有关部门共同规定的验证标准范围以认定检验或评价的结论，即验证结果必须达到的标准范围。6.6最差状态：一组在工艺控制上限和下限附近波动的操作条件和环境条件与理想的操作条件比较将为工艺过程提供最大的难题或可能造成新产品不合格。但是这些条件并非一定造成工艺过程的失误或产品不合格。7、方案概要：本方案共分六部分，下面简述各部分的要点：第一部分：是对本方案的简要介绍，其中包括必要的相关资料第二部分：是生产准备与生产过程流程描述第三部分：生产工艺文件第四部分：质量检验及标准文件SMP-VM-602-00第6页共41页第五部分：工艺过程及评价方法具体分为以下三个工艺过程1.生产准备2.生产过程评价3.包装第六部分：最终结果评价及验证报告2.生产工艺流程图安瓿瓶原料辅料SMP-VM-602-00第7页共41页万级洁净区万级洁净区*为局部百级3.质量检验及标准文件灭菌注射用水（小容量）中间体质量标准（TS-QS-226-00）灭菌注射用水（小容量）成品质量标准（TS-QS-124-01）4.生产工艺过程描述：灭菌、检漏胶塞西林瓶原料混合物净贴标包装入库药液可见异物装量差异可见异物合格证250℃30分钟成品目检灌封*冷却*温度18～26℃称量浓配稀配内毒素pH、含量可见异物洗瓶干燥灭菌物净SMP-VM-602-00第8页共41页本部分主要规定了灭菌注射用水生产过程中领料、配滤、洗灌封、检漏灭菌、灯检、印字、包装等几部分的工艺流程及其工艺条件和质量监控要点。4.1物料的领取4.1.1根据批生产指令填写需料单，向仓库领取包装材料，核对其名称、批号、数量、规格，准确无误后而且外包装完好方可接取。4.1.2将包装材料送入验货拆包区分别除去原辅料的外层包装材料。如发现有异常现象：外层包装如破损、无明显标签、里外内容物不相符的情况应及时报告并退库处理。4.1.3将内包装材料运到相应的前处理间，在前处理间用75%乙醇的抹布分别擦拭原辅料内层包装的外表面，分别通过传递窗经紫外消毒30分钟后传至洁净区。4.1.4将所领取的物料按规格、批号各自放置于相应的存放间，并做好记录台帐。4.1.5包装材料在使用前，需进一步核对名称、批号、数量、规格。4.1.6车间内需用的包装材料均按最小包装规格领取。4.2配滤4.2.1操作流程注射用水→稀配→钛棒→0.45μm滤器→0.22μm折叠过滤→半成品化验→检查合格→0.22μm终端过滤供灌装4.2.2生产前准备4.2.2.1配液操作在万级洁净区内进行,稀配间的温度及相对湿度应在控制范围内，温度为18-26℃，相对湿度为45-65%。4.2.2.2每个配制罐挂标识牌，标明配制液的品名、规格、批号、数量。4.2.2.3滤芯在同一品种连续生产时，要每天清洗消毒，已污染滤芯不得使用。4.2.2.4调节PH值时所用的一切试剂（1%NaOH、1%HCL应使用药用试剂）要定置放置。4.2.2.5更换品种时必须彻底清洁配液罐及药液管路、过滤系统等，进行全面的清洗消毒。SMP-VM-602-00第9页共41页4.2.3稀配：4.2.3.1按本岗位设备标准操作规程将稀配罐、过滤装置、管道安装好。4.2.3.2将稀配系统进行清洁消毒。4.2.3.3在稀配罐内加注射用水至规定量，控制注射用水的温度在50-60℃.4.2.3.4用药用1%稀盐酸或1%氢氧化钠调节药液的PH在5.5-6.8.4.2.3.5将注射用水经钛棒和滤芯过滤至药液性状及可见异物达到规定要求后，在取样口取样，测其PH值、细菌内毒素、不溶性微粒等控制项目，化验合格后方可灌装。4.2.3.6生产前及生产结束后均应对终端过滤器的滤芯按气泡点检测标准操作规程检测滤芯是否完整.0.22µm滤芯起泡点压力必须大于0.32MPa.4.2.4清场：按本岗位清场标准操作规程及废弃物处理标准操作规程做好清场工作并做好记录,清场结束后请QA复核,合格后发清场合格证,合格证正本放入批生产记录中,附本挂于指定位置。4.2.5质量监控要点4.2.5.1注射用水必须符合注射用水质量标准的规定，同时可见异物不得检出。4.2.5.2PH值：5.5-6.84.2.5.3细菌内毒素：0.25EU/ml4.2.5.4可见异物：不得检出可见异物/200ml4.2.5.5性状：本品为无色澄明的液体.4.2.5.6不溶性微粒：每1ml中含10um以上的微粒不得过15粒，含25um以上的微粒小于1粒。4.3洗瓶：4.3.1工艺条件4.3.1.1安瓿使用前应核对批号、规格、生产厂家、数量。4.3.1.2压缩空气压力应为0.2—0.3Mpa。SMP-VM-602-00第10页共41页4.3.1.3循环水压力应为0.2—0.3Mpa。4.3.1.4新鲜注射用水压力应为0.2—0.3Mpa。4.3.1.5过滤后新鲜注射用水的可见异物应符合规定。4.3.1.6安瓿在隧道烘箱加热的时间不少于30min，温度为250℃4.3.2理瓶、洗瓶、灭菌、按安瓿的理瓶、洗瓶、灭菌顺序进行。4.3.2.1理瓶：检查20ml安瓿的合格证及清洁度，合格的经外清洁进入车间开始理瓶，记录理瓶的盘数和总支数及损坏数，并计算收率。4.3.2.2洗瓶：测定水温度应在65-80℃，注射用水及压缩空气分别交叉冲洗。压缩空气压力应为0.2—0.3Mpa，循环水压力应为0.2—0.3Mpa，新鲜注射用水压力应为0.2—0.3Mpa在清洗前先检查过滤后新鲜注射用水的可见异物，检查所洗安瓿清洁度。将理好的安瓿放入超声波洗瓶机上，洗瓶过程中随时剔除破碎的安瓿并记录生产过程。4.3.2.3烘干灭菌：打开隧道烘箱，调节转速使安瓿在隧道烘箱加热的时间不少于30min，温度为250℃，温度指示为250℃时将安瓿放入隧道烘箱内，记录烘干的全过程。4.4.灌封：4.4.1工艺条件:4.4.1.1灌装封口操作在100级层流罩下进行。4.4.1.2灌封间至少与万级区走廊保持正压≥5Pa。4.4.1.3灌封机、盛装药液容器、管道和管件使用前必须是清洁灭菌的。4.4.1.4半成品盛器内应标明产品名称规格、批号、日期及顺序号、操作者姓名，并在4小时内灭菌。4.4.2操作过程:从配制工序领取合格的药液，调试好拉丝灌封机，接好药液管道，调节好装量，抽查可见异物，合格后开始灌封于20ml无色安瓿中，在整个灌封过程中随时抽查安瓿的清洁度，药液可见异物，安SMP-VM-602-00第11页共41页瓿封口后的长度和外观、灌封后半成品的装量和可见异物，从药液配制至灌封结束不得超过6小时，超过6小时作异常情况处理，灌封结束后立即清场。4.5灭菌检漏4.5.1操作流程：待灭菌检漏品→装消毒车→入柜→升温→保温→降温→出柜→待检品4.5.2工艺条件:4.5.2.1蒸汽热压灭菌4.5.2.2灭菌温度和时间:121℃，30min‘4.5.2.3检漏的真空度小于-0.08Mpa4.5.2.4灌装结束至灭菌的开始时间不得超过2小时。4.5.3操作过程:打开安瓿灭菌检漏仪，将安瓿放入检漏仪中，关上安瓿灭菌检漏器门，将灭菌时间及温度设置好后开始通入蒸汽，对安瓿进行灭菌。灭菌温度为121℃，时间为30min。灭菌结束后，先抽真空使真空度小于-0.08Mpa，打开检漏仪和色水罐之间的阀门，让0.5‰的兰色自然水流入检漏仪中，浸没药品1-2分钟后，用泵将色水打入色水罐中，用纯化水将安瓿喷淋10分钟，使安瓿冲洗干净，将检漏仪内水排尽，设定干燥温度和时间对产品进行干燥，干燥结束后，取出安瓿逐盘检查，剔出不合格品，填写批生产记录，灭菌检漏结束后立即清场。4.6灯检4.6.1操作流程待检品→灯检→合格品送包装间→不合格品隔离→销毁4.6.2灯检工艺条件：4.6.2.1检查员视力应在0.9以上（裸视），每年检查一次。4.6.2.2光源：照度2000-3000LX，伞棚式装置单面用。4.6.2.3背景：黑色SMP-VM-602-00第12页共41页4.6.2.4检查距离