冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料-制药用水设备的设计及验证(PPT 56页)

田原繁广日挥株式会社产业工程统括总部GMP技术部冻干制品的生产以及质量保证技术培训课程参考资料2007年度国家食品药品监督管理局培训中心2007年5月24日会场：杭州海外海西溪宾馆课程概要1.冻干制剂的特性和要点５月22日・包括验证的思维方法2.验证事例介绍5月23日上午：・工艺验证・确认・清洁验证3.设施设备的构筑５月23日下午：・布局・分区・关键核・隔离装置4.设计事例介绍5月24日上午：・各工程设备设计要点・GMP要件对应・记录文件要点【参考资料】・公用系统验证・C&Q概要・ＣＳＶ本章节概要公用系统设备的验证・制药用水的设计与验证・空调系统的设计与验证C&QCSV支撑药品品质的重要设备设备构建规程设备构建流程原水的设定原水水质的把握要求水质的设定要求水量的设定设备能力讨论/决定设备组成讨论/决定・水源种类・供应的稳定性・原水水质数据・水质分析结果・污染情况・年间变动・剂型・机器种类・日本药典・C-GMP/USP・水的管理方法（各用水点的用量）・生产设备的公用系统概要・生产日程（用水时间）・缓冲罐供应・能力的讨论（水的管理方法）（灭菌/杀菌方法）（InitialCost/RunningCost）・设备能力・各设备的INPUT/OUTPUT・水质条件（保证条件）・水的管理方法・灭菌方法・InitialCost/RunningCost・公用系统条件・原水的决定・原水水质数据（设计用）・各用水点设备（储罐/路线etc）材质・制药用水设备能力/系统参数・缓冲罐容量・管道尺寸・设备构成・制药用水设备・公用设施概要・监测项目PFD,P&ID制药用水设备数据单OUTPUTINPUT设计阶段制药用水设备的基本组成活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水タンク注射用水タンク蒸馏器纯蒸气发生装置純蒸気ヘッダー纯水生产装置纯水供应装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置原水从哪里来？水质如何？与剂型相符的何种水如何生产供应？无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点WFI使用量・频率楼层工程房间名用途流量使用时间使用次数使用量同时使用CIP时CIP以外CIP以外CIP以外配制（上午）配制（下午）配制时间以外(l/min)(min)(次)(l/D)(l/min)(l/min)(l/min)(l/min)XF工程A房间-11原料水、淋洗731217房间-21原料水、淋洗73121房间-31原料水、淋洗731217房间-41原料水、淋洗731217房间-51原料水、淋洗731217房间-61原料水、淋洗731217房间-71原料水、淋洗731217房间-81原料水、淋洗73121XXF工程B房间-12准备207456020CIP1300.67187.1130房间-22准备207342020CIP1300.67187.1房间-32准备207456020CIP1300.67187.1房间-42准备207342020CIP1300.67187.1XXF工程C房间13洗净731217房间23洗净731217房间33洗净73121XXF工程D501844200505050200.524240202020150.524180151515XXF工程E500.51947550150.519142.515150.5241801515123015公用系统概要设备能力讨论/决定例设备能力讨论/决定例运行时间表流量AM8:00AM9:00AM10:00AM11:00AM12:00PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(ｌ/min)(ｌ/日)工程A房间-11721房间-21721房间-31721房间-41721房间-51721房间-61721房间-71721房间-817工程B房间-12准备20560CIP13087.1房间-22准备20420CIP13087.1房间-32准备20560CIP13087.1房间-42准备20420CIP13087.1工程C房间-13洗净721房间-23洗净721房间-33洗净721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530设备能力讨论/决定例缓冲罐与供应能力的讨论WFI使用量与WFI供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量斜率：供应能力WFITANK用水点ＷＦＩ供应STILL设备能力讨论/决定例缓冲罐与供应能力的讨论WFI使用量与WFI供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量斜率：供应能力WFITANK用水点ＷＦＩ供应STILLSTILL小大TANK大小WFI储罐低液位开始生产清算结束:WFI储罐液位(L):流量(L/min)18/47ＷＦＩ储罐与蒸馏器的恰当容积设计WFI储罐高液位设备能力讨论/决定例●仅使用ＷＦＩ蒸馏器用水点・大型蒸馏器、储罐・运行成本高・初始化成本低・灵活性小●ＵＦ／ＷＦＩ均2天循环生产ＵＦ蒸馏器用水点・中型蒸馏器、ＵＦ・中型储罐・运行成本低・初始化成本一般・灵活性大●ＵＦ／ＷＦＩ均4天循环生产ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ蒸馏器ＵＦ累计使用量:20.0m3ＷＦＩ累计使用量:4.5m3ＵＦ最大流量:15.0m3/hrＷＦＩ最大流量:5.5m3/hr用水点・小型蒸馏器、ＵＦ・大型罐・运行成本低・初始化成本低・灵活性小设备能力讨论/决定例制药用水设备的基本组成活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水罐注射用水储罐蒸馏器纯蒸气发生装置纯蒸气集气管纯化水生产装置（ＸＸｍ３／ｈｒ）纯化水供应装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置决定大致的生产供应能力决定各储罐容量和供应能力。无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点各功能结合的技术组成单元去除对象离子微粒微生物致热源有机物活性炭塔离子交换器精密过滤反渗透膜超滤膜蒸馏器紫外线灭菌灯◎―○×△――◎××◎◎◎◎―××○◎◎◎○（死灭）×――◎◎◎○×―○○△◎基本完全去除、○去除效果好、△去除效果一般、×反效果、―对象外―各功能结合的技术●ＡＣ＋ＲＯ＋ＥＤＩＥＤＩ特点：・造价高・水质好・细菌污染性低・节省空间（无化学排水）纯水水罐原水水罐ＡＣＲＯＡＣ：活性炭ＲＯ：反渗透ＥＤＩ：电去离子装置●ＡＣ＋M/BＥＤＩ特点：・造价低・运行成本低・细菌污染性强・需要化学中和设备纯水水罐原水水罐ＡＣＭ／ＢＡＣ：活性炭Ｍ／Ｂ：混床式离子交换器基本组成活性炭塔原水制药用水设备例ＲＯ膜装置去离子装置(纯化水储罐)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水储罐无热原水用水点注射用水用水点纯蒸汽用气点注射用水储罐蒸馏器纯蒸汽发生装置纯蒸汽集气管纯化水生产装置纯化水供应装置纯蒸汽发生装置注射用水生产装置纯蒸汽供应装置注射用水供应装置验证制药用水设备验证的要点●制药用水设备验证的关键有以下3点（根据FDA高纯水系统检查指南）(1）能获得目的水质（与药品质量相符）证明ＳＯＰ合理性的数据充分。(2)该ＳＯＰ具有科学依据，并显示有恒常性。(3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。制药用水验证制药用水设备验证要点原水制药用水制药用水生产设备制药用水生产SOPＩＮＰＵＴ原水水质季节变动ＯＵＴＰＵＴ对原水水质变化无影响的水质ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ设备的DQ,IQ、OQ,思考方法相同从前段开始、按顺序进行。水质管理项目管理程序最适化１年长期能力的确认对潜在的季节变动进行评价，确认能采取对应措施３2-4周证明一贯设定的范围内能运行证明能生产并供应符合一贯要求水质的水２2-4周设定适当的运行条件设定并决定运行、清洁、维修规程证明能生产并供应所要求水质的水１期间主要目的阶段摘自ISPEBaselineVol.4WaterandSteamSystems1stEdition/January2001ＦＤＡ的提醒事项污染的可能性用水点产生的逆向污染使用后的软管连接处的处理管理基准值：警告水平、行动水平取样点、取样频度取样方法：是否模拟实际操作超出基准值时的对应措施（并和出场判定相联系）计划、实施･结果记录的检查･批准体系制药用水验证设备验证项目和步骤(１）实施检查和试验＜机器：塔・槽类＞(A)材料检查（millsheet）事先不索要的话，以后很难到手。(B)耐压・气密性试验耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。(C)外观・尺寸检查目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正确，外观是否有伤痕等(D)焊接检查目视检查确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检查是否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。验证设备的验证项目和步骤(１）实施检查和试验（续）(E)表面／处理检查机械研磨或电解研磨（ＥＰ）处理品：检验片等进行比较(F)清洁确认出厂前进行。通常，用白手套等进行测试确认。(G)现场验收确认出厂后、到现场搬运的过程中没有损伤吗？(H)现场安装确认在现场按设计图进行了安装吗？对操作性（维修空间是否足够或仪器是否在容易操作的地方)等进行再确认（这些原本必须在设计确认即DQ阶段必须进行确认的。）验证制药用水设备验证的要点＜管道＞(A)管道的线路检查（LINECHECK）应根据Ｐ＆ＩＤ（管道仪表流程图）而非管道图进行检查(B)焊接检查、记录每日早晚制作检验片，以确保提高施工质量。(C)倾斜度检查（卫生管）供应环路或排冷凝水，排水部分管道有足够的倾斜度对于松弛的管道，应在支持点的前后增加测定点。(D)６Ｄ检查（卫生管）即所谓的“死角”检查(E)管道冲洗确认用水或空气对管道进行冲洗后，检查冲洗流体所经过的过滤器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。验证＜小型、单元机器：ＲＯ单元、ＥＤＩ单元、ＵＶ灭菌灯等＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认确认所购仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求的机器＜仪表＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认确认所购入仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求的机器验证(D)校正（仅重要仪表）确认重要仪表与标准仪表的误差。在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明书以及追溯体系图。至于环路仪器、必须使用感应器、转换器、指针／记录仪各自的误差的综合判定标准（各组成要素的误差的平方和的平方根）。验证＜控制盘＞(A)外观・尺寸检查确认是否符合规格要求。也进行操作性的再确认。(B)现场安装确认确认是否符合规格要求。作业性、维修空间等的检查。(C)绝缘检查检查控制盘的绝缘性。(