T细胞介导的细胞免疫应答

适应性免疫：T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答•免疫应答概述•T细胞介导的免疫应答•免疫应答：指抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别（自己、非己），而后自身活化（平时淋巴细胞处于相对静止状态），增殖，分化（或失去活性潜能），并产生免疫效应（细胞免疫/体液免疫）的一系列复杂的生物学过程。抗原是启动免疫应答的引火器。免疫应答概述（1）免疫应答•非特异性免疫：先天具有，无针对性，第一道屏障，应答迅速，能启动和协同特异性免疫应答。•特异性免疫：后天获得，有针对性，作用强大。免疫记忆，识别异已，特异性，扩大性，限制性，多样性。免疫应答概述（2）正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身免疫超敏反应免疫缺陷免疫耐受免疫应答类型免疫应答概述（3）免疫应答的物质基础和场所•物质基础：免疫细胞、免疫细胞与免疫分子间相互作用•场所：外周免疫器官免疫应答概述（4）共同特点：•特异性----特异性识别----特异性记忆•细胞间相互作用受MHC限制•遵循再次应答规律：二次比第一次迅速而加强•可分三个阶段：抗原识别和递呈；活化、增殖和分化；效应阶段：产生特异性抗体或致敏淋巴细胞。免疫应答概述（5）细胞免疫（广义）•原始的吞噬作用：单核吞噬细胞，粒细胞，非T淋巴细胞（NK）的非特异性细胞毒作用。•T细胞介导的免疫应答（狭义）:单核细胞浸润为主的炎症反应和特异性细胞毒作用。T淋巴细胞介导的免疫应答T淋巴细胞介导的免疫应答：细胞免疫应答①T细胞特异性识别抗原阶段；②T细胞活化、增殖和分化阶段；③效应性T细胞的产生及效应阶段。三个阶段：T淋巴细胞介导的免疫应答T淋巴细胞介导的免疫应答：细胞免疫应答—基本过程•诱导细胞免疫的抗原：TD-Ag•参与细胞免疫的细胞：APC，免疫调节细胞（TH，Tr），效应细胞(CTL，CD4+Th1，NK，Mф)T淋巴细胞介导的免疫应答第一节T细胞对抗原的识别抗原识别(antigenrecognition)：初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与抗原提呈细胞(APC)表面抗原肽-MHC分子复合物特异的结合；这是T细胞特异活化的第一步。MHC限制性(MHCrestriction)TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子。第一节T细胞对抗原的识别APC向T细胞提呈抗原的过程外源性抗原被APC摄取、加工和处理，以MHCII分子-肽复合物的形式表达于APC表面，再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。内源性抗原病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤细胞所合成的肿瘤抗原，主要被宿主的APC类细胞加工处理及提呈；感染的细胞及肿瘤细胞经细胞凋亡，被APC细胞吞噬，进行抗原处理及提呈，以抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。MHC-肽复合物APCCD8+T细胞ICAM-1(CD54)LFA-1(CD11a/CD18)CD80CD28CD8TCRLFA-3CD48CD2第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用T细胞与APC的非特异结合T细胞—粘附分子(IFA-1、CD2)与APC表面相应配基(ICAM-1、IFA-3)结合。这种结合是可逆而短暂的，仅是为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会，即由T细胞从APC表面大量抗原肽-MHC分子复合物中筛选相应的特异性抗原肽。未能识别相应的特异性抗原肽的T细胞随即与APC分离，并再次进入淋巴细胞循环。第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用T细胞与APC的特异结合T细胞TCR特异性识别、结合可与APC抗原肽-MHC复合物特异性识别信号，导致LFA-1分子构象改变并增强其与ICAM的亲和力，从而稳定并延长APC与T细胞间结合的时间（可持续数天），以便有效地诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。在T细胞与APC的特异性结合中，CD4和CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHC-Ⅱ和MHC-Ⅰ类分子，增强TCR与特异性抗原肽与MHC分子复合物结合的亲和力。第一节T细胞对抗原的识别RecognitionbyTcellsofpeptide/MHCondendriticcellleadstostrongeradhesionandamoreprolongedinteraction.第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用免疫突触(immunologicalsynapse)APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构，称T细胞突触(Tcellsynapse)，又被称为免疫突触(immunologicalsynapse)；有助于增强TCR与MHC-多肽复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞内亚显微结构极化，从而参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用T细胞TCR/CD4LFA-1T细胞T细胞MHC-peptideICAM-1APCAPCAPCLFA-1LFA-1TCR/CD4TCRTCRLFA-1免疫突触(immunologicalsynapse)第一节T细胞对抗原的识别APC与T细胞的相互作用免疫突触(immunologicalsynapse)Science.2002;295(22):1539第二节T细胞活化的过程T细胞活化涉及的分子T细胞活化的第一信号T细胞活化的第二信号细胞因子促进T细胞充分活化TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，启动抗原识别信号(即第一信号)：CD3、辅助受体(CD4或CD8)B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3IL-1、IL-2、IL-6、IL-12第二节T细胞活化的过程T细胞活化涉及的分子第二节T细胞活化的过程T细胞活化的信号转导途径——signaltransduction第二节T细胞活化的过程T细胞活化的信号转导途径——signaltransductionScience.2002;295(22):1539CD4+effectorTcellsformonematuresynapsewithBcellswithin5–30minutesafterinitialcellcontact.NatureReviewsImmunology.2003;3(12):973第二节T细胞活化的过程T细胞活化的信号转导途径——signaltransduction第二节T细胞活化的过程抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化被活化的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并进一步分化，成为效应细胞，然后离开淋巴器官随血液循环到达特异性抗原聚集部位。第二节T细胞活化的过程T细胞活化信号启动的靶基因原癌基因、CK基因、CKR基因、分化抗原基因、MHC基因（IL-2、IL-2R基因）第二节T细胞活化的过程抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化CD4+T细胞的增殖分化IL-12等细胞因子可促进Th0细胞向Th1细胞极化；IL-4等细胞因子可促进Th0细胞向Th2细胞极化。Th0细胞的极化方向决定机体免疫应答的类型，Th1细胞主要介导细胞免疫应答，Th2细胞主要介导体液免疫应答。第二节T细胞活化的过程抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化CD8+细胞的增殖分化Th细胞非依赖性：主要是指高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞。Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和CD4+T细胞的辅助。第二节T细胞活化的过程抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化CD8+细胞的增殖分化病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶性抗原的形式被APC摄取，并在细胞内分别与MHC-Ⅰ类分子或MHC-Ⅱ类分子结合形成复合物，表达于APC细胞表面。交叉递呈(cross-presentation)TargetcellsAgpAPC/MHCI-peptideCD8Tcells第三节效应性T细胞的应答效应第三节效应性T细胞的应答效应Th1细胞的生物学活性•IL-2：可促进CD8+Tc细胞增殖分化为致敏Tc细胞；促进CD4+TH1细胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效应性细胞因子，经正反馈机制而扩大免疫效应。•TNF-：促进血管内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，诱导血液中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等向炎症局部迁移并发生慢性炎症反应；激活中性粒细胞并增强其吞噬杀菌能力；导致局部组织发生损伤和坏死。•IFN-：促进APC表达MHC-II类分子以使其抗原呈递作用增强；活化M，增强其吞噬和胞内杀伤能力，使之获得杀伤肿瘤细胞的能力；促进M产生多种细胞因子（IL-1,2,6等）和炎性介质（PEG等）来调节免疫效应；活化NK细胞，增强杀瘤和抗病毒作用，提高机体的免疫监视机能。CD4+Th1细胞的效应机制主要是通过释放的三种细胞因子来实现的第三节效应性T细胞的应答效应Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答Th2细胞通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体。参与超敏反应性炎症Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。第三节效应性T细胞的应答效应CTL细胞的效应第三节效应性T细胞的应答效应CTL细胞的效应1.穿孔素(Perforin)：在Ca++参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道（类似于补体的攻膜复合物结构），最后导致细胞渗透压改变，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，细胞死亡。2.丝氨酸蛋白酶：即颗粒酶类，由Tc释放并经穿孔素通道进入靶细胞内，通过激活靶细胞内的内切酶系统使后者DNA断裂，细胞发生凋亡。3.Fas-FasL介导的凋亡：活化Tc可高表达FasL，在Tc同靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合，进一步启动凋亡信号通路，导致靶细胞的凋亡。致敏CTL的效应机制：第三节效应性T细胞的应答效应CTL细胞的效应第三节效应性T细胞的应答效应CTL细胞的效应DeadtargetcellPerforin:createsaholeinthetargetmembrane第三节效应性T细胞的应答效应CTL细胞的效应•只能杀伤携带有特异性抗原的靶细胞或微生物；•杀伤靶细胞时受MHC-I类分子的限制；•Tc细胞在分化为致敏Tc时有部分细胞可以成为记忆性Tc细胞，参与再次应答时的细胞免疫反应；•致敏Tc细胞在杀伤靶细胞后，可以继续杀伤带有相应抗原的其它靶细胞，即Tc细胞的再循环。致敏Tc细胞的功能特征：第三节效应性T细胞的应答效应记忆性T细胞的形成记忆性T细胞(memoryTcell，Tm)是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。•抗感染胞内感染的病原体•抗肿瘤Tc细胞作用•免疫损伤参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病T细胞效应的生物学意义T淋巴细胞介导的免疫应答T淋巴细胞介导的免疫应答：细胞免疫应答—基本过程教学小结免疫应答的概念、类型、场所及过程；T细胞对抗原的识别(APC与T细胞的相互作用)；T细胞的活化(活化的第一信号、第二信号)及其主要分子；细胞免疫的效应机制(Th细胞介导的效应和Tc细胞介导的效应)掌握内容T细胞活化的信号转导途径熟悉内容了解内容T细胞活化涉及的靶基因。总结与思考题1.MHC限制性(MHCrestriction)2.共刺激分子(co-stimulatorymolecule)3.免疫突触(immunologicalsynapse)4.T细胞充分活化涉及到的主要分子5.Th细胞的应答效应及生物学活性6.CTL细胞的效应及过程